El sistema inmune humano es una máquina finamente ajustada, que equilibra cuándo liberar un ejército celular para tratar con los patógenos, cuándo controlar a ese ejército y evitar que una embestida ataque el cuerpo mismo. Ahora, los investigadores de Salk han descubierto una formapara controlar las células T reguladoras, células inmunes que actúan como una señal de alto el fuego, diciéndole al sistema inmunitario cuándo detenerse.
"Nuestro objetivo final es poder utilizar estos genes que modulan las células T reguladoras para interferir con las enfermedades y los cánceres autoinmunes", dice Ye Zheng, profesor asociado en el Centro NOMIS de Inmunobiología y Patogenia Microbiana de Salk.
"La idea de manipular este tipo de células con fines terapéuticos es muy emocionante", dice la profesora asistente Diana Hargreaves, titular de la Cátedra de Desarrollo Dotada Richard Heyman y Anne Daigle y la coautora correspondiente del nuevo artículo con Zheng. Su estudioapareció en el diario inmunidad el 7 de julio de 2020.
Las células T reguladoras son responsables de controlar la actividad de otras células en el sistema inmune. Evitan que el sistema inmune ataque los tejidos del cuerpo y le dicen a la respuesta inmune que se desvanezca cuando ya no es necesaria, actuando como un todoseñal clara. Las células T reguladoras poco activas están asociadas con enfermedades autoinmunes en las que el sistema inmunitario ataca al cuerpo, incluida la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria intestinal y el lupus. Algunos cánceres, por otro lado, tienen una T reguladora más alta de lo normalactividad celular, evitando que el sistema inmunitario ataque un tumor y permita su crecimiento.
Los investigadores ya sabían que el gen llamado Foxp3 es un jugador clave en el desarrollo y la función de las células T reguladoras. Si las células T reguladoras son como las fuerzas de mantenimiento de la paz principales, Foxp3 es como la ONU, alentando a la fuerza de mantenimiento de la paz a organizarse. Sin Foxp3,el cuerpo no forma células T reguladoras. Entonces, el grupo de Zheng se propuso encontrar otros genes que impactaran los niveles de Foxp3. Utilizaron la tecnología de edición de genes CRISPR para probar qué genes en todo el genoma afectaron a Foxp3. Esta pantalla mostró cientos de genes,incluyendo un puñado que codificó diferentes subunidades del complejo SWI / SNF, un grupo de proteínas que desempeña un papel en activar y desactivar muchos otros genes al hacer que el ADN sea físicamente accesible para la maquinaria celular.
Hargreaves y su grupo ya estaban estudiando una serie de genes en el complejo SWI / SNF, incluida una nueva variante que el laboratorio identificó en 2018 llamada complejo ncBAF, por lo que los dos laboratorios se unieron para descubrir el papel del complejo en la regulaciónCélulas T.
"Ya había datos para mostrar cómo el complejo SWI / SNF es importante para el desarrollo de las células, pero no hay mucha información específica sobre las células T reguladoras", dice la investigadora postdoctoral de Salk, Jovylyn Gatchalian, coautora del nuevo trabajo.
Los investigadores utilizaron CRISPR para eliminar selectivamente los genes del complejo SWI / SNF de las células T reguladoras. Descubrieron que la eliminación de un gen en el complejo ncBAF, llamado Brd9, tenía un efecto particularmente fuerte en las células inmunes; las células T reguladoras sinBrd9 tenía niveles más bajos de Foxp3 y función debilitada.
"Hasta ahora, ha sido muy difícil ajustar la actividad reguladora de las células T en el cuerpo", dice Eric Chin-San Loo, un estudiante de posgrado y coautor del nuevo artículo. "Este complejo nos permite hacersolo eso: aumentar o disminuir la actividad de las células inmunes pero no lo suficiente como para causar otras formas de enfermedad ".
En ratones con cáncer, el tratamiento con las células inmunes debilitadas sin Brd9 permitió que otras células inmunes, los combatientes y soldados del sistema inmunitario, normalmente bloqueadas por las células T reguladoras se infiltraran en los tumores y los encogieran. En ratones con inflamaciónSin embargo, las células T reguladoras debilitadas dejaron el sistema inmunitario atacando el tracto digestivo sin control. Estos resultados sugieren que controlar la fuerza de las células T reguladoras tiene potencial para tratar el cáncer y las enfermedades autoinmunes.
En el futuro, los investigadores dicen que les gustaría profundizar en los mecanismos moleculares por los cuales Brd9 controla la expresión de Foxp3 y cómo el complejo ncBAF podría cambiar el ambiente del tumor de otras maneras.
Hargreaves agrega que los estudios futuros podrían analizar si las moléculas pequeñas pueden controlar la actividad del complejo ncBAF; estas serían más relevantes para la terapéutica humana que los métodos genéticos para alterar las proteínas. Estas moléculas algún día podrían rechazar la actividadde células T reguladoras para tratar el cáncer, o aumentar su actividad para tratar la enfermedad autoinmune
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Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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