Una proteína hepática poco estudiada puede ser responsable de los bien conocidos beneficios del ejercicio en el cerebro que envejece, según un nuevo estudio realizado en ratones por científicos del Centro San Francisco Eli y Edythe Broad de Medicina de Regeneración e Investigación con Células Madre de Edythe BroadLos hallazgos podrían conducir a nuevas terapias para conferir los efectos neuroprotectores de la actividad física en personas que no pueden hacer ejercicio debido a limitaciones físicas.
El ejercicio es una de las formas mejor estudiadas y más poderosas de proteger el cerebro del deterioro cognitivo relacionado con la edad y se ha demostrado que mejora la cognición en individuos con riesgo de enfermedad neurodegenerativa como la enfermedad de Alzheimer y la demencia frontotemporal, incluso aquellos convariantes genéticas raras que inevitablemente conducen a la demencia.
Pero muchos adultos mayores no pueden hacer ejercicio regularmente debido a limitaciones físicas o discapacidades, y los investigadores han buscado terapias que puedan conferir algunos de los mismos beneficios neurológicos en personas con bajos niveles de actividad física.
El nuevo estudio, publicado el 9 de julio de 2020 en ciencia mostró que después de que los ratones hacen ejercicio, sus hígados secretan una proteína llamada Gpld1 en la sangre. Los niveles de esta proteína en la sangre corresponden a una función cognitiva mejorada en ratones de edad avanzada, y una colaboración con el Centro de Envejecimiento y Memoria UCSF encontró que la enzimaTambién está elevado en la sangre de los humanos de edad avanzada que hacen ejercicio regularmente, pero los investigadores demostraron que el simple aumento de la cantidad de Gpld1 producida por el hígado del ratón podría conferir muchos de los mismos beneficios cerebrales que el ejercicio regular.
"Si hubiera un medicamento que produjera los mismos beneficios cerebrales que el ejercicio, todos lo tomarían. Ahora nuestro estudio sugiere que al menos algunos de estos beneficios podrían estar disponibles algún día en forma de píldora", dijo el autor principal del estudio, Saul Villeda, PhD, profesor asistente de UCSF en los departamentos de Anatomía y de Terapia Física y Ciencia de Rehabilitación.
El laboratorio de Villeda ha demostrado previamente que los factores biológicos presentes en la sangre de ratones jóvenes pueden rejuvenecer el cerebro del ratón que envejece y, por el contrario, los factores en la sangre de los ratones más viejos pueden provocar un deterioro cognitivo prematuro relacionado con la edad en ratones jóvenes.
Estos resultados anteriores llevaron a la estudiante graduada de laboratorio de Villeda, Alana Horowitz, y al investigador postdoctoral Xuelai Fan, PhD, a buscar factores transmitidos por la sangre que también podrían conferir los beneficios del ejercicio, que también se sabe que rejuvenece el cerebro envejecido de una manera similar a lo quefue visto en los experimentos de "sangre joven" del laboratorio.
Horowitz y Fan tomaron sangre de ratones viejos que habían hecho ejercicio regularmente durante siete semanas y la administraron a ratones ancianos sedentarios. Descubrieron que cuatro semanas de este tratamiento produjeron mejoras dramáticas en el aprendizaje y la memoria en los ratones mayores, similar a lo que se vioen los ratones que habían hecho ejercicio regularmente. Cuando examinaron los cerebros de los animales, encontraron evidencia de una mayor producción de nuevas neuronas en la región conocida como hipocampo, un proxy bien documentado de los beneficios rejuvenecedores del ejercicio.
Para descubrir qué factores biológicos específicos en la sangre podrían estar detrás de estos efectos, Horowitz, Fan y sus colegas midieron las cantidades de diferentes proteínas solubles en la sangre de ratones activos versus ratones sedentarios. Identificaron 30 proteínas candidatas, 19 de las cuales, para susorpresa, se derivaron predominantemente del hígado y muchos de los cuales se habían relacionado previamente con funciones para controlar el metabolismo del cuerpo. Dos de estas proteínas, Gpld1 y Pon1, se destacaron como particularmente importantes para los procesos metabólicos, y los investigadores decidieron estudiarGpld1 con más detalle porque pocos estudios previos habían investigado su función.
"Supusimos que si la proteína ya se hubiera investigado a fondo, alguien habría tropezado con este efecto", dijo Villeda. "Me gusta decir: si vas a arriesgarte al explorar algo nuevo, podrías¡así que ve a lo grande! "
El equipo descubrió que Gpld1 aumenta en la circulación sanguínea de los ratones después del ejercicio, y que los niveles de Gpld1 se correlacionan estrechamente con las mejoras en el rendimiento cognitivo de los animales. Análisis de datos humanos recopilados como parte del estudio de la Red de Envejecimiento Hillblom del Centro de Memoria y Envejecimiento de UCSFdemostró que Gpld1 también está elevado en la sangre de adultos mayores sanos y activos en comparación con ancianos menos activos.
Para probar si el Gpld1 en sí mismo podría generar los beneficios observados del ejercicio, los investigadores utilizaron la ingeniería genética para convencer a los hígados de ratones viejos para que produzcan en exceso Gpld1, luego midieron el rendimiento de los animales en múltiples pruebas que miden varios aspectos de la cognición y la memoria.Para su asombro, tres semanas de tratamiento produjeron efectos similares a seis semanas de ejercicio regular, junto con incrementos dramáticos en el crecimiento de nuevas neuronas en el hipocampo.
"Para ser honesto, no esperaba encontrar una sola molécula que pudiera explicar tantos de los beneficios del ejercicio en el cerebro. Parecía más probable que el ejercicio ejerciera muchos efectos pequeños y sutiles que se sumanpara un gran beneficio, pero que sería difícil de aislar ", dijo Villeda." Cuando vi estos datos, me sentí completamente anonadado ".
"A través de esta proteína, el hígado responde a la actividad física y le dice al viejo cerebro que se vuelva joven", agregó Villeda. "Este es un notable ejemplo de comunicación de hígado a cerebro que, hasta donde sabemos, nouno sabía que existía. Me hace preguntarme qué más nos hemos estado perdiendo en neurociencia al ignorar en gran medida los efectos dramáticos que otros órganos podrían tener en el cerebro, y viceversa ".
Otros experimentos de laboratorio han demostrado que Gpld1 producido por el hígado no pasa a través de la llamada barrera hematoencefálica, que protege al cerebro de agentes tóxicos o infecciosos en la sangre. En cambio, la proteína parece ejercer sus efectos sobre elcerebro a través de vías que reducen la inflamación y la coagulación sanguínea en todo el cuerpo. Se sabe que tanto la coagulación sanguínea como la inflamación están elevadas con la edad y se han relacionado con la demencia y el deterioro cognitivo relacionado con la edad.
El laboratorio ahora está trabajando para comprender mejor cómo Gpld1 interactúa con otros sistemas de señalización bioquímica para producir sus efectos estimulantes del cerebro, con la esperanza de identificar objetivos específicos para la terapéutica que algún día podrían conferir muchos de los beneficios protectores del ejercicio para el envejecimientocerebro.
Las imágenes de resonancia magnética de los cerebros de 130 mamíferos, incluidos los humanos, indican una conectividad igual
Mascarillas críticas para prevenir la propagación de COVID-19