Un equipo dirigido por científicos de Scripps Research ha descubierto una característica molecular común que se encuentra en muchos de los anticuerpos humanos que neutralizan el SARS-CoV-2, el coronavirus que causa COVID-19.
Los científicos, cuyo estudio aparece el 13 de julio en ciencia revisaron los datos sobre casi 300 anticuerpos anti-SARS-CoV-2 que sus laboratorios y otros han encontrado en pacientes convalecientes de COVID-19 en los últimos meses. Observaron que un subconjunto de estos anticuerpos es particularmente poderoso para neutralizar el virus- y todos estos potentes anticuerpos están codificados, en parte, por el mismo gen de anticuerpos, IGHV3-53.
Los científicos utilizaron una herramienta poderosa conocida como cristalografía de rayos X para obtener imágenes de dos de estos anticuerpos unidos a su sitio objetivo en el SARS-CoV-2. Los detalles de la estructura atómica resultantes de esta interacción también deberían ser útiles para los diseñadores de vacunasen cuanto a los científicos que esperan desarrollar medicamentos antivirales dirigidos al mismo sitio en SARS-CoV-2.
Investigaciones previas sugieren que los anticuerpos codificados por IGHV3-53 generalmente están presentes, al menos en pequeñas cantidades, en la sangre de personas sanas. Los resultados, por lo tanto, ofrecen la esperanza de que el uso de una vacuna para aumentar los niveles de estos anticuerpos siempre presentes protegerá adecuadamente contravirus.
"Este tipo de anticuerpo se ha aislado con frecuencia en estudios de pacientes con COVID-19, y ahora podemos entender la base estructural de su interacción con SARS-CoV-2", dice el autor principal del estudio Ian Wilson, DPhil, profesor de Hansende Biología Estructural y Presidenta del Departamento de Biología Estructural y Computacional Integrativa de Scripps Research.
"Este estudio proporciona una inspiración importante para el diseño eficaz de la vacuna COVID-19", dice el coautor Dennis Burton, PhD, profesor y copresidente del Departamento de Inmunología y Microbiología de Scripps Research.
La investigación fue una colaboración que involucró principalmente a los laboratorios Wilson y Burton, y al Centro de Anticuerpos Neutralizantes basado en la Investigación Scripps de IAVI, una importante organización de investigación de vacunas sin fines de lucro.
El SARS-CoV-2 hasta ahora ha infectado a más de 12 millones de personas en todo el mundo y ha matado a más de 500,000, además de causar trastornos y daños socioeconómicos generalizados. El desarrollo de una vacuna eficaz para detener la pandemia es actualmente la principal salud pública del mundoprioridad.
Aunque varias vacunas potenciales ya están en ensayos clínicos, los científicos aún no tienen una comprensión completa de las características moleculares que definirían una respuesta protectora de anticuerpos. En el nuevo estudio, los científicos dieron un gran paso hacia ese objetivo.
El equipo comenzó analizando 294 diferentes anticuerpos neutralizantes de SARS-CoV-2 aislados de la sangre de pacientes con COVID-19 en los últimos meses. Los anticuerpos son proteínas en forma de Y producidas en células inmunes llamadas células B. Cada célula Bproduce un tipo de anticuerpo específico, o clon, que está codificado por una combinación única de genes de anticuerpos en la célula. Los científicos descubrieron que un gen de anticuerpos llamado IGHV3-53 era el más común de los genes para los 294 anticuerpos, codificando alrededor del 10 por cientode ellos.
Los científicos también observaron que los anticuerpos codificados por IGHV3-53 en su estudio contienen una variante inusualmente corta del bucle CDR H3, normalmente un elemento clave de unión al objetivo. Sin embargo, estos anticuerpos son muy potentes contra el SARS-CoV-2 en comparacióna otros anticuerpos no codificados por IGHV3-53.
Una respuesta poderosa desde el principio
Los anticuerpos IGHV3-53 tenían otra propiedad que sugería que aumentar su número sería un objetivo bueno y alcanzable para una vacuna contra el SARS-CoV-2: Parecían haber mutado solo mínimamente de las versiones originales que estarían circulando, inicialmente ennúmeros pequeños, en la sangre de personas sanas.
Normalmente, cuando se activa por un encuentro con un virus al que se ajustan, las células B comenzarán a proliferar y también a mutar partes de sus genes de anticuerpos, para generar nuevas células B cuyos anticuerpos se ajusten aún mejor al objetivo viral.se necesitan más mutaciones para que este proceso de "maduración de afinidad" genere anticuerpos neutralizantes de virus, más difícil puede ser inducir este mismo proceso con una vacuna.
Afortunadamente, los anticuerpos IGHV3-53 encontrados en el estudio parecían haber tenido poca o ninguna maduración de afinidad y, sin embargo, ya eran muy potentes para neutralizar el virus, lo que sugiere que una vacuna puede inducir una respuesta protectora de estos potentesneutralizadores con relativa facilidad.
"Los coronavirus han existido durante cientos o miles de años, y uno puede imaginar que nuestro sistema inmunológico ha evolucionado de tal manera que portamos anticuerpos como estos que pueden dar una respuesta poderosa desde el principio, por así decirlo" Wilsondice.
Mapa para fabricantes de vacunas, indicador para ensayos clínicos
El equipo de Wilson usó cristalografía de rayos X de alta resolución para obtener imágenes de dos anticuerpos IGHV3-53 diferentes unidos a su objetivo en el SARS-CoV-2. Este objetivo, conocido como el sitio de unión al receptor, es una estructura crucial en el "pico" viral"proteína que normalmente se conecta a un receptor en las células humanas para comenzar el proceso de infección celular. Muchos de los anticuerpos que neutralizan el SARS-CoV-2 parecen hacerlo bloqueando esta conexión virus-receptor".
"Pudimos revelar características estructurales únicas de estos anticuerpos codificados por IGHV3-53, características que facilitan su alta afinidad de unión y su especificidad para el sitio de unión al receptor SARS-CoV-2", dice el coautor primero Meng Yuan, PhD, investigador postdoctoral asociado en el laboratorio Wilson.
Los datos estructurales detallados a escala atómica deberían ser de interés para los diseñadores de vacunas y los desarrolladores de fármacos. Además, según los investigadores, la identificación de anticuerpos codificados por IGHV3-53 como elementos clave de la respuesta inmune a COVID-19 sugiere que los niveles deestos anticuerpos podrían ser útiles como un marcador indirecto de éxito en ensayos de vacunas en curso y futuros.
"La base estructural de una respuesta de anticuerpos compartida al SARS-CoV-2" fue escrita por los primeros autores Meng Yuan, Hejun Liu y Nicholas Wu, todos del laboratorio de Wilson; y por Chang-Chun Lee, Xueyong Zhu, Fangzhu Zhao, Deli Huang, Wenli Yu, Yuanzi Hua, Henry Tien, Thomas Rogers, Dennis Burton e Ian Wilson, todos de Scripps Research; y Elise Landais, Devin Sok y Joseph Jardine de IAVI.
La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud K99 AI139445, UM1 AI44462, la Fundación Bill y Melinda Gates OPP1170236 e IAVI.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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