Combatir el cáncer a menudo significa emplear un conjunto de técnicas para atacar el tumor y evitar que crezca y se propague a otras partes del cuerpo. No es poca cosa: la Sociedad Americana del Cáncer predice aproximadamente 1.8 millones de nuevos casos de cáncer en el paísen 2020, subrayando la necesidad de identificar formas adicionales de burlar a las células fugitivas.
Los investigadores de la UC Santa Bárbara pueden haber agregado a ese arsenal al ayudar a identificar un mecanismo celular que, si se inhibe, podría permitir la interrupción de la señal para proliferar, así como la inanición de las células malignas y su eventual muerte. Su investigación espublicado en la revista Señalización científica .
"Este enfoque particular es único en el sentido de que se dirige al metabolismo mitocondrial", dijo el profesor de química orgánica y coautor del estudio, Armen Zakarian, cuyo laboratorio busca la naturaleza para guiar las moléculas que sintetizan. Aunque las estrategias continúan diversificándose, la quimioterapia contra el cáncerPor lo general, funciona al dañar los genes de las células, lo que las hace incapaces de replicarse con éxito. El objetivo de la capacidad de las células cancerosas para acceder a la energía y las moléculas biológicas que necesitan para llevar a cabo sus funciones es una táctica relativamente nueva, y el tema de una intensa investigación,según Zakarian.
El caballo de batalla molecular de este proyecto se deriva de esponjas marinas - Xestospongin B XeB, aislado de Xestospongia exigua. Primero aislado hace años por el coautor del estudio Jordi Molgó, Zakarian dijo que la molécula fue encontrada posteriormente por investigadores, incluyendoCesar Cárdenas, autor principal de este artículo, tiene efectos inhibitorios sobre los receptores de trifosfato de inositol IP3 que se encuentran en el retículo endoplásmico ER. El ER es un orgánulo celular que realiza varias funciones, incluido el transporte y almacenamiento de moléculas, y la síntesis de lípidos,proteínas y ácidos nucleicos. Además de los nombramientos de la facultad en la Universidad Mayor y en el Centro de Geociencia para la Salud del Cerebro y el Metabolismo en Chile, Cárdenas ocupa un puesto adjunto en el Departamento de Química y Bioquímica de la UCSB.
Pero, el suministro de la molécula XeB se había reducido. La producción por la esponja marina no está garantizada, por lo que los intentos de volver a aislar la molécula se estaban quedando cortos.
"Ahí es donde entramos", dijo Zakarian sobre la colaboración detrás de este documento. Como resultado del acceso sintético que proporcionó su laboratorio, los investigadores determinaron que al usar XeB para bloquear la activación de los receptores IP3, pudieron prevenir laEl posterior transporte de iones de calcio desde la sala de emergencias hasta las mitocondrias, una señal que inicia los procesos en las mitocondrias que producen energía química ATP e intermedios metabólicos necesarios para la supervivencia celular.
"No hay calcio en las mitocondrias e impacta la bioenergética y, quizás lo más importante, el metabolismo celular", dijo Zakarian. En particular, las mitocondrias no logran un metabolismo modificado favorecido por las células cancerosas que produce el efecto Warburg, que, además de generar ATP, da como resultado una conversión altamente eficiente de nutrientes en biomasa crecimiento tumoral. También se descubrió que las células cancerosas son particularmente sensibles a la toxicidad causada por la interrupción de XeB, mientras que las células sanas permanecieron viables.
El transporte de iones de calcio de ER a mitocondrias es esencial también para el tipo de metabolismo de fosforilación oxidativa más típico y bien estudiado que el normal y algunas células cancerosas usan para obtener energía. La inhibición de los receptores de trifosfato de inositol y la disminución de la absorción de iones de calcio reducen el ATP en este escenarioy la inhibición prolongada, según los investigadores, "genera una crisis bioenergética que resulta en> 70% de muerte celular" en las células tumorigénicas de mama y próstata que se metabolizan a través de la fosforilación oxidativa.
Si bien la crisis bioenergética la experimentarían también las células no cancerosas expuestas a XeB o un inhibidor similar, los requerimientos de energía de las células cancerosas las hacen más vulnerables.
"Debido a que las células cancerosas tienen todas estas demandas de alta energía, así como mayores demandas de intermedios metabólicos para sostener la replicación, básicamente comienza el proceso que conduce a la muerte celular", dijo Zakarian. "Las células normales podrían sobrevivir al períodode estrés energético y recuperación "
El hallazgo de que el flujo de calcio de ER a mitocondrias es crítico para múltiples vías de cáncer metabólico sugiere que este mecanismo podría ser un objetivo importante para futuras terapias contra el cáncer y, potencialmente, algunos subtipos que son resistentes a las quimioterapias actuales. La investigación aún está en curso.
"Vamos a seguir obteniendo datos en este momento sobre los efectos de la propia xestospongin en las células cancerosas y también en la neurodegeneración", dijo Zakarian, cuyo laboratorio está estudiando cómo aumentar la producción de XeB. "Las metas a largo plazo podríanestar en el desarrollo de algún tipo de terapéutica "
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