A medida que las células cancerosas evolucionan, muchos de sus genes se vuelven hiperactivos mientras que otros son rechazados. Estos cambios genéticos pueden ayudar a que los tumores crezcan sin control y se vuelvan más agresivos, se adapten a las condiciones cambiantes y eventualmente lleven al tumor a hacer metástasis y extenderse a otros lugaresel cuerpo.
Los investigadores del MIT y de la Universidad de Harvard ahora han trazado una capa adicional de control que guía esta evolución: una serie de cambios estructurales en la "cromatina", la mezcla de proteínas, ADN y ARN que forma los cromosomas de las células.En el estudio de tumores de pulmón de ratón, los investigadores identificaron 11 estados de cromatina, también llamados estados epigenómicos, que las células cancerosas pueden atravesar a medida que se vuelven más agresivos.
"Este trabajo proporciona uno de los primeros ejemplos del uso de datos epigenómicos unicelulares para caracterizar de manera integral los genes que regulan la evolución tumoral en el cáncer", dice Lindsay LaFave, un postdoc MIT y el autor principal del estudio.
Además, los investigadores mostraron que una molécula clave que encontraron en los estados de células tumorales más agresivas también está vinculada a formas más avanzadas de cáncer de pulmón en humanos, y podría usarse como un biomarcador para predecir los resultados de los pacientes.
Tyler Jacks, director del Instituto Koch del MIT para la Investigación Integral del Cáncer, y Jason Buenrostro, profesor asistente de células madre y biología regenerativa en la Universidad de Harvard, son los autores principales del estudio, que aparece hoy en célula cancerosa .
control epigenómico
Si bien el genoma de una célula contiene todo su material genético, el epigenoma desempeña un papel fundamental en la determinación de cuáles de estos genes se expresarán. El genoma de cada célula tiene modificaciones epigenómicas: proteínas y compuestos químicos que se unen al ADN pero no alteran susecuencia. Estas modificaciones, que varían según el tipo de célula, influyen en la accesibilidad de los genes y ayudan a diferenciar una célula pulmonar de una neurona, por ejemplo.
También se cree que los cambios epigenómicos influyen en la progresión del cáncer. En este estudio, el equipo del MIT / Harvard se propuso analizar los cambios epigenómicos que ocurren a medida que se desarrollan tumores pulmonares en ratones. Estudiaron un modelo de adenocarcinoma de pulmón en ratones, que resulta de dosmutaciones genéticas específicas y recapitula estrechamente el desarrollo de tumores pulmonares humanos.
Utilizando una nueva tecnología para el análisis de epigenomas unicelulares que Buenrostro había desarrollado previamente, los investigadores analizaron los cambios epigenómicos que ocurren a medida que las células tumorales evolucionan de etapas tempranas a etapas posteriores más agresivas. También examinaron las células tumorales que habían hecho metástasis más allá delivianos.
Este análisis reveló 11 estados de cromatina diferentes, basados en las ubicaciones de las alteraciones epigenómicas y la densidad de la cromatina. Dentro de un solo tumor, podría haber células de los 11 estados, lo que sugiere que las células cancerosas pueden seguir diferentes vías evolutivas.
Para cada estado, los investigadores también identificaron los cambios correspondientes en donde los reguladores de genes llamados factores de transcripción se unen a los cromosomas. Cuando los factores de transcripción se unen a la región promotora de un gen, inician la copia de ese gen en el ARN mensajero, controlando esencialmente qué genesson activos. Las modificaciones de la cromatina pueden hacer que los promotores de genes sean más o menos accesibles a los factores de transcripción.
"Si la cromatina está abierta, un factor de transcripción puede unirse y activar un programa genético específico", dice LaFave. "Estábamos tratando de entender esas redes de factores de transcripción y luego cuáles eran sus objetivos posteriores".
A medida que cambiaba la estructura de la cromatina de las células tumorales, los factores de transcripción tendían a dirigirse a los genes que ayudarían a las células a perder su identidad original como células pulmonares y a diferenciarse menos. Eventualmente, muchas de las células también obtuvieron la capacidad de abandonar sus ubicaciones originalesy sembrar nuevos tumores.
Gran parte de este proceso fue controlado por un factor de transcripción llamado RUNX2. En las células cancerosas más agresivas, RUNX2 promueve la transcripción de genes para proteínas que son secretadas por las células. Estas proteínas ayudan a remodelar el entorno que rodea el tumor para facilitar el cáncercélulas para escapar.
Los investigadores también encontraron que estas células tumorales premetastásicas agresivas eran muy similares a las células tumorales que ya habían hecho metástasis.
"Eso sugiere que cuando estas células estaban en el tumor primario, en realidad cambiaron su estado de cromatina para parecerse a una célula metastásica antes de migrar al medio ambiente", dice LaFave. "Creemos que experimentan un cambio epigenético en el primariotumor que les permite convertirse en migratorios y luego sembrar en una ubicación distal como los ganglios linfáticos o el hígado ".
Un nuevo biomarcador
Los investigadores también compararon los estados de cromatina que identificaron en las células tumorales de ratón con los estados de cromatina observados en los tumores pulmonares humanos. Descubrieron que RUNX2 también estaba elevado en tumores humanos más agresivos, lo que sugiere que podría servir como un biomarcador para predecir los resultados del paciente.
"El estado positivo de RUNX fue muy predictivo de una pobre supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón humano", dice LaFave. "También hemos mostrado lo contrario, donde tenemos firmas de estados tempranos, y predicen un mejor pronóstico para los pacientes. Estosugiere que puede usar estas redes reguladoras de genes unicelulares como módulos predictivos en pacientes ".
RUNX también podría ser un objetivo potencial de medicamentos, aunque tradicionalmente ha sido difícil diseñar medicamentos que se dirijan a factores de transcripción porque generalmente carecen de estructuras bien definidas que puedan actuar como sitios de atraque de medicamentos. Los investigadores también están buscando otros objetivos potenciales entre losCambios epigenómicos que identificaron en estados de células tumorales más agresivas. Estos objetivos podrían incluir proteínas conocidas como reguladores de la cromatina, que son responsables de controlar las modificaciones químicas de la cromatina.
"Los reguladores de cromatina se enfocan más fácilmente porque tienden a ser enzimas", dice LaFave. "Estamos usando este marco para tratar de entender cuáles son los objetivos importantes que están impulsando estas transiciones de estado, y luego cuáles son terapéuticamente dirigibles"
La investigación fue financiada por una beca postdoctoral de la Damon Runyon Cancer Foundation, el Grupo de Fronteras Paul G. Allen, los Institutos Nacionales de Salud y la Subvención de Apoyo del Instituto Koch del Instituto Nacional del Cáncer.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Anne Trafton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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