Algunos ingredientes supuestamente inertes en medicamentos comunes, como colorantes y conservantes, pueden ser biológicamente activos y podrían provocar efectos secundarios imprevistos, según un nuevo estudio preliminar realizado por investigadores de la Facultad de Farmacia de UC San Francisco y NovartisInstitutos de Investigación Biomédica NIBR.
La mayoría de los medicamentos incluyen solo una cantidad relativamente pequeña de su ingrediente farmacéutico activo en masa por ejemplo, el acetaminofeno en Tylenol y otros medicamentos. El resto de cualquier píldora, líquido o inyectable puede estar compuesto de ingredientes que incluyen conservantes, colorantes,antimicrobianos y otros compuestos conocidos como excipientes. Estos ingredientes juegan un papel fundamental para garantizar que el ingrediente activo de un fármaco se administre de manera segura y efectiva, así como para conferir cualidades importantes como la estabilidad de almacenamiento y la capacidad de distinguir rápidamente las píldoras por color.
En general, se acepta que los excipientes son biológicamente inactivos debido a su largo historial de uso, o porque no producen ninguna toxicidad obvia en estudios con animales. Pero pocos estudios han buscado efectos más sutiles de la exposición a largo plazo a estos compuestos ocómo podrían interactuar en personas que toman múltiples medicamentos diferentes que incluyen estos ingredientes.
Los investigadores Brian Shoichet, PhD, del Departamento de Química Farmacéutica de la UCSF y Laszlo Urban, PhD, Jefe Global de Perfiles de Seguridad Preclínica en NIBR, comenzaron a preguntarse si todas estas sustancias eran realmente inertes, y unieron fuerzas para investigarlasComenzaron el trabajo en 2017 con una base de datos que documenta los excipientes puros más accesibles, que el grupo UCSF había compilado en un navegador de excipientes fácil de usar, basándose en una base de datos de ingredientes inactivos IID más especializada de la FDA, con el apoyo deEl Centro de Excelencia en Ciencia e Innovación Reguladora CERSI de UCSF-Stanford, financiado por la FDA.
Como se informó en su nuevo estudio, publicado en línea el 23 de julio de 2020 en ciencia , los investigadores han examinado sistemáticamente 3296 excipientes contenidos en la base de datos de ingredientes inactivos, e identificado 38 moléculas de excipientes que interactúan con 134 enzimas y receptores humanos importantes.
El equipo de investigación enfatiza que su estudio, que no buscó efectos reales en pacientes humanos, solo tiene la intención de señalar moléculas con el potencial de presentar efectos negativos para la salud, y los ejemplos que enumeran deberán estudiarse más a fondo para comprender cómopueden contribuir a los efectos secundarios de las drogas en las que se encuentran.
"Estos datos ilustran que, si bien muchas moléculas excipientes son de hecho inertes, un buen número puede tener efectos previamente no apreciados en las proteínas humanas que se sabe que juegan un papel importante en la salud y la enfermedad", dijo Shoichet. "Demostramos un enfoque mediante el cual el fármacolos fabricantes podrían evaluar en el futuro los excipientes utilizados en sus formulaciones y reemplazar los compuestos biológicamente activos con moléculas equivalentes que sean realmente inactivas ".
El equipo usó un par de enfoques diferentes. En UCSF, el equipo de Shoichet examinó computacionalmente las moléculas excipientes que físicamente se parecen a los socios de unión biológica conocidos de 3117 proteínas humanas diferentes en la base de datos pública de ChEMBL. Luego, el equipo redujo computacionalmente 2 millones de posibles interacciones deestos excipientes y proteínas diana humanas a 20,000 interacciones químicamente plausibles.En base a la inspección visual, los investigadores identificaron un subconjunto de 69 excipientes con la mayor probabilidad de interactuar con proteínas diana humanas, y probaron estas interacciones experimentalmente en platos de laboratorio, en colaboración con los grupos deBryan Roth, PhD, profesor de farmacología en la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, y Kathy Giacomini, PhD, profesora de bioingeniería en UCSF y codirectora del centro UCSF-Stanford CERSI.
Estos experimentos identificaron 25 interacciones biológicas diferentes que involucran 19 moléculas de excipiente y 12 proteínas humanas farmacológicamente importantes.
En un conjunto complementario de experimentos en NIBR, los investigadores examinaron 73 excipientes de uso común contra un panel de objetivos de proteínas humanas implicados en la toxicidad inducida por fármacos y se utilizaron regularmente para evaluar la seguridad de los candidatos a fármacos. Identificaron 109 interacciones adicionales entre 32 excipientesy estos objetivos de seguridad humana.
"Nuestro estudio estaba destinado a ampliar la evidencia anecdótica de que los excipientes pueden ser los culpables de los efectos fisiológicos inesperados observados en ciertas formulaciones de medicamentos", dijo el autor principal del estudio, Joshua Pottel, PhD, un ex investigador postdoctoral en el laboratorio Shoichet que ahora es presidentey CEO de Molecular Forecaster Inc., con sede en Montreal. "No fue tan sorprendente encontrar nuevas propiedades de compuestos poco estudiados que han sido reconocidos como 'inactivos' durante décadas, pero fue sorprendente ver cuán potentes son algunas de estas moléculas, especialmenteconsiderando las cantidades bastante altas que a veces se usan en formulaciones de drogas típicas "
Los excipientes biológicamente activos que el estudio identificó en los platos de laboratorio merecen más estudios en modelos animales para establecer si alguno de ellos puede de hecho producir efectos secundarios no deseados en pacientes humanos, dijeron los autores. Muchos deberían ser fácilmente intercambiables con excipientes verdaderamente inertes de similaresfuncionaron, dijeron, pero para otros, puede ser necesario desarrollar nuevos compuestos de reemplazo.
"Después de décadas con poca innovación en cómo se formulan los medicamentos, vemos esto como una oportunidad para una asociación público-privada entre comunidades académicas, reguladoras y farmacéuticas para buscar nuevos y mejores excipientes, y demostramos un enfoque para hacerlo,"Shoichet dijo." Dado el desafío que este trabajo presenta al statu quo farmacéutico, estamos agradecidos por el apoyo innovador que el proyecto ha recibido principalmente de la FDA y a través de nuestra colaboración con Novartis, además de los Institutos Nacionales de Salud."
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Nicholas Weiler. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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