Los azúcares y las grasas son los principales combustibles que dan energía a cada célula, tejido y órgano. Para la mayoría de las células, el azúcar es la fuente de energía preferida, pero cuando los nutrientes son escasos, como durante la inanición o el esfuerzo extremo, las células se descomponengrasas en su lugar.
Los mecanismos de cómo las células reconectan su metabolismo en respuesta a cambios en la disponibilidad de recursos aún no se comprenden completamente, pero una nueva investigación revela una consecuencia sorprendente cuando uno de esos mecanismos se apaga: una mayor capacidad para el ejercicio de resistencia.
En un estudio publicado en la edición del 4 de agosto de metabolismo celular , los investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard identificaron un papel fundamental de la enzima, prolil hidroxilasa 3 PHD3, en la detección de la disponibilidad de nutrientes y la regulación de la capacidad de las células musculares para descomponer las grasas. Cuando los nutrientes son abundantes, la PHD3 actúa como un freno que inhibemetabolismo innecesario de las grasas. Este freno se libera cuando el combustible es bajo y se necesita más energía, como durante el ejercicio.
Sorprendentemente, bloquear la producción de PHD3 en ratones conduce a mejoras dramáticas en ciertas medidas de aptitud física, mostró la investigación. En comparación con sus compañeros de camada normales, los ratones que carecen de la enzima PHD3 corrieron un 40 por ciento más y un 50 por ciento más en las cintas de correr y tenían un VO2 máximo más alto,un marcador de resistencia aeróbica que mide la absorción máxima de oxígeno durante el ejercicio.
Los hallazgos arrojan luz sobre un mecanismo clave sobre cómo las células metabolizan los combustibles y ofrecen pistas para una mejor comprensión de la función muscular y el estado físico, dijeron los autores.
"Nuestros resultados sugieren que la inhibición de PHD3 en todo el cuerpo o el músculo esquelético es beneficiosa para la aptitud física en términos de capacidad de ejercicio de resistencia, tiempo de carrera y distancia de carrera", dijo la autora principal del estudio, Marcia Haigis, profesora de biología celular en el Instituto Blavatnik del HMS"Comprender esta vía y cómo nuestras células metabolizan la energía y los combustibles potencialmente tiene amplias aplicaciones en biología, que van desde el control del cáncer hasta la fisiología del ejercicio".
Sin embargo, se necesitan más estudios para dilucidar si esta vía se puede manipular en humanos para mejorar la función muscular en situaciones de enfermedad, dijeron los autores.
Haigis y sus colegas se propusieron investigar la función de PHD3, una enzima que habían descubierto que desempeña un papel en la regulación del metabolismo de las grasas en ciertos cánceres en estudios anteriores. Su trabajo mostró que, en condiciones normales, PHD3 modifica químicamente otra enzima, ACC2, que a su vez evita que los ácidos grasos entren en las mitocondrias para descomponerse en energía.
En el estudio actual, los experimentos de los investigadores revelaron que PHD3 y otra enzima llamada AMPK controlan simultáneamente la actividad de ACC2 para regular el metabolismo de las grasas, según la disponibilidad de energía.
En células de ratón aisladas cultivadas en condiciones ricas en azúcar, el equipo descubrió que PHD3 modifica químicamente ACC2 para inhibir el metabolismo de las grasas. Sin embargo, en condiciones de bajo contenido de azúcar, AMPK activa y coloca una modificación química diferente y opuesta en ACC2, que reprime PHD3actividad y permite que los ácidos grasos entren en la mitocondria para descomponerse en energía.
Estas observaciones se confirmaron en ratones vivos que estaban en ayunas para inducir condiciones de deficiencia de energía. En ratones en ayunas, la modificación química dependiente de PHD3 a ACC2 se redujo significativamente en el músculo esquelético y cardíaco, en comparación con los ratones alimentados. Por el contrario, la AMPK-Modificación dependiente de ACC2 aumentada.
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A continuación, los investigadores exploraron las consecuencias cuando se inhibió la actividad de PHD3, utilizando ratones modificados genéticamente que no expresan PHD3. Debido a que PHD3 se expresa más en las células del músculo esquelético y se ha demostrado previamente que AMPK aumenta el gasto de energía y la tolerancia al ejercicio, elEl equipo llevó a cabo una serie de experimentos de ejercicios de resistencia.
"La pregunta que hicimos fue si elimináramos PHD3", dijo Haigis, "¿aumentaría eso la capacidad de quemar grasa y la producción de energía y tendría un efecto beneficioso en el músculo esquelético, que depende de la energía para la función muscular y la capacidad de ejercicio?"
Para investigar, el equipo entrenó a ratones jóvenes con deficiencia de PHD3 para que corrieran en una cinta rodante inclinada. Descubrieron que estos ratones corrían significativamente más y más antes de llegar al punto de agotamiento, en comparación con los ratones con PHD3 normal. Estos ratones deficientes en PHD3también tuvieron tasas de consumo de oxígeno más altas, como se refleja en el aumento del VO2 y el VO2 máx.
Después del ejercicio de resistencia, los músculos de los ratones con deficiencia de PHD3 tenían mayores tasas de metabolismo de las grasas y una composición de ácidos grasos y un perfil metabólico alterados. La modificación dependiente de PHD3 en ACC2 era casi indetectable, pero la modificación dependiente de AMPK aumentó, lo que sugiereque los cambios en el metabolismo de las grasas desempeñan un papel en la mejora de la capacidad de ejercicio.
Estas observaciones se mantuvieron en ratones genéticamente modificados para prevenir específicamente la producción de PHD3 en el músculo esquelético, lo que demuestra que la pérdida de PHD3 en los tejidos musculares es suficiente para aumentar la capacidad de ejercicio, según los autores.
"Fue emocionante ver este gran y dramático efecto en la capacidad de ejercicio, que podría recapitularse con un knockout de PHD3 específico del músculo", dijo Haigis. "El efecto de la pérdida de PHD3 fue muy robusto y reproducible".
El equipo de investigación también realizó una serie de análisis moleculares para detallar las interacciones moleculares precisas que permiten a PHD3 modificar ACC2, así como también cómo su actividad es reprimida por AMPK.
Los resultados del estudio sugieren un nuevo enfoque potencial para mejorar el rendimiento del ejercicio al inhibir la PHD3. Si bien los hallazgos son intrigantes, los autores señalan que se necesitan más estudios para comprender mejor con precisión cómo el bloqueo de la PHD3 causa un efecto beneficioso sobre la capacidad de ejercicio.
Además, Haigis y sus colegas encontraron en estudios previos que en ciertos cánceres, como algunas formas de leucemia, las células mutadas expresan niveles significativamente más bajos de PHD3 y consumen grasas para impulsar el crecimiento y la proliferación aberrantes. Esfuerzos para controlar esta vía como un potencialLa estrategia para tratar dichos cánceres puede ayudar a informar la investigación en otras áreas, como los trastornos musculares.
No está claro si hay algún efecto negativo de la pérdida de PHD3. Para saber si PHD3 puede manipularse en humanos, para mejorar el rendimiento en actividades deportivas o como tratamiento para ciertas enfermedades, se requerirán estudios adicionales en una variedad de contextos., dijeron los autores.
Tampoco está claro si la pérdida de PHD3 desencadena otros cambios, como la pérdida de peso, el azúcar en sangre y otros marcadores metabólicos, que ahora el equipo está explorando.
"Una mejor comprensión de estos procesos y los mecanismos subyacentes a la función PHD3 podría algún día ayudar a desbloquear nuevas aplicaciones en humanos, como estrategias novedosas para el tratamiento de trastornos musculares", dijo Haigis.
Los autores adicionales del estudio incluyen a Haejin Yoon, Jessica Spinelli, Elma Zaganjor, Samantha Wong, Natalie German, Elizabeth Randall, Afsah Dean, Allen Clermont, Joao Paulo, Daniel García, Hao Li, Olivia Rombold, Nathalie Agar, Laurie Goodyear,Reuben Shaw, Steven Gygi y Johan Auwerx.
El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud subvenciones R01CA213062, P30DK036836, R25 CA-89017 y P41 EB015898, Ludwig Center en Harvard Medical School, Glenn Foundation for Medical Research, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne y Fondation Suisse deRecherche sur les Maladies Musculaires.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Kevin Jiang. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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