¿Por qué el virus COVID-19 es mortal, mientras que muchos otros coronavirus son bastante inocuos y solo causan resfriados?
Un equipo de la Universidad de Alabama en Birmingham e investigadores polacos proponen una respuesta: el virus COVID-19 actúa como una "esponja" de microARN. Esta acción modula los niveles de microARN del huésped de manera que ayuda a la replicación viral y obstaculiza la respuesta inmune del huésped.
Esta hipótesis comprobable es el resultado del análisis de la literatura actual y un estudio bioinformático del virus COVID-19 y otros seis coronavirus. Se publica como perspectiva en el Revista Estadounidense de Fisiología-Fisiología Celular y Molecular Pulmonar .
Los microARN humanos, o miARN, son ARN cortos, no codificantes con aproximadamente 22 bases. Actúan para regular la expresión génica mediante su emparejamiento complementario con ARN mensajeros específicos de la célula. Ese emparejamiento silencia el ARN mensajero, evitando que se traduzcaen una proteína. Por lo tanto, los miARN son un controlador ajustado del metabolismo celular o la respuesta de la célula al estrés y desafíos adversos, como la infección por un virus.
Los miARN son solo alrededor del 0.01 por ciento del ARN total de células y tejidos humanos, mientras que la replicación del ARN viral de un virus como el virus COVID-19 puede alcanzar el 50 por ciento del ARN celular total. Por lo tanto, la UAB y los investigadores polacos dicen, siel virus COVID-19 tiene sitios de unión para miARN específicos, y estos sitios son diferentes de los sitios de unión para miARN que se encuentran en los coronavirus que causan resfriados; el virus COVID-19 más patógeno puede absorber selectivamente ciertos miARN para desregular la célula enformas que lo convierten en un peligroso coronavirus humano.
La idea de la esponja no es nueva. Se ha demostrado que las esponjas de ARN viral pueden eliminar el miARN del huésped por el virus de Epstein-Barr, y también se ha demostrado la actividad de las esponjas para los virus del herpes y la hepatitis C.
Había dos coronavirus humanos antes del virus COVID-19, cuyo nombre formal es SARS-CoV-2, que presagiaban las devastadoras consecuencias del virus COVID-19. El primero fue el coronavirus respiratorio agudo severo, o SARSvirus, en 2002; el segundo fue el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio, o virus MERS, en 2012. Ninguno tuvo la alta infectividad del virus COVID-19; pero ambos eran peligrosos, causando 774 y 866 muertes, respectivamente, según elInstitutos Nacionales de Salud.
En el presente estudio, los investigadores utilizaron análisis bioinformáticos asistidos por computadora para encontrar posibles sitios diana de miARN para 896 secuencias de miARN humano maduro en siete genomas de coronavirus diferentes. Estos genomas incluían los tres coronavirus patógenos: el SARS, MERS y COVID-19.virus - y cuatro coronavirus no patógenos.
Los investigadores encontraron que el número de sitios objetivo era elevado en los virus patógenos en comparación con las cepas no patógenas. Además, encontraron que los coronavirus humanos patógenos atraían conjuntos de miARN que difieren de los coronavirus humanos no patógenos. En particular,un conjunto de 28 miARN eran únicos para el virus COVID-19; los virus SARS y MERS tenían sus propios conjuntos únicos de 21 y 24 miARN, respectivamente.
Centrándose en los 28 miARN únicos para el virus COVID-19, los investigadores encontraron que la mayoría de estos miARN se expresan bien en las células epiteliales bronquiales, y su desregulación se ha informado en patologías pulmonares humanas que incluyen cánceres de pulmón, pulmón obstructivo crónicoenfermedad, fibrosis quística y tuberculosis. Además, se ha propuesto que muchos de los miARN actúan como supresores de tumores que se dirigen a las vías de muerte celular programada, o apoptosis, que se supone que hacen que una célula se mate a sí misma cuando se infecta, muta o estresa en otrasformas. La reducción de esos miARN se ha asociado con un mal pronóstico del cáncer.
"Por lo tanto, el virus COVID-19, por su reducción potencial del conjunto de miARN del huésped, puede promover la supervivencia de las células infectadas y, por lo tanto, la continuidad de su ciclo de replicación", dijeron los investigadores.
Los autores dieron una explicación detallada de cómo se replica el virus dentro de una célula infectada, incluyendo cómo la célula ayuda al plegamiento de proteínas y cómo el virus comienza a ensamblarse en el retículo endoplásmico de la célula y el sistema de Golgi. También describieron muchas de las proteínas celulares involucradas enSe sabe que esta replicación viral produce estrés y puede provocar una respuesta de proteína desplegada que hace que una célula sufra una muerte programada.
"En conjunto", dijeron los investigadores, "las estrategias virales para aumentar las membranas del retículo endoplásmico y la capacidad de plegamiento del retículo endoplásmico y bloquear la atenuación traduccional asociada a la respuesta de la proteína no plegada, las respuestas inflamatorias y la apoptosis son componentes críticos para la producción de virus".
Los autores luego demostraron, citando la literatura, que nueve de los miARN celulares específicos que potencialmente son absorbidos por el virus COVID-19 podrían ayudar a satisfacer esas necesidades virales.
"Los miARN del huésped potencialmente controlados por los coronavirus humanos patógenos pueden ser la clave para obtener el control sobre un conjunto muy limitado y específico de objetivos de miARN", dijeron. Los investigadores utilizaron programas de ontología genética asistidos por computadora para encontrar los genes yvías afectadas por los coronavirus humanos patógenos y, en particular, por el virus COVID-19.
Las vías que encontraron "respaldan aún más la hipótesis de que los coronavirus humanos patógenos, incluido el virus COVID-19, utilizan los miARN del huésped para ajustar los procesos celulares a fin de facilitar la producción de proteínas virales".
"Nuestra hipótesis requerirá validaciones", dijeron, "comenzando con la evaluación de estos niveles de miARN en tejidos infectados y terminando con la restauración del equilibrio de miARN del huésped con análogos de miARN. Además, comprender completamente cómo los virus aprovechan el retículo endoplásmico yLa vía de respuesta de la proteína desplegada también puede conducir a nuevas estrategias terapéuticas ".
Esta hipótesis de investigadores polacos y de la UAB, que contribuyeron por igual al artículo, puede explicar algunas otras rarezas biológicas del virus COVID-19.
Uno es la susceptibilidad variable a la infección observada entre los pacientes, incluida una morbilidad y mortalidad más severas para los pacientes mayores. Puede haber diferencias individuales entre los perfiles de miARN de los pacientes, dijeron, y un "estudio reciente ha sugerido que la virulencia de COVID-19 enlos pacientes de edad avanzada pueden deberse a una menor abundancia de miARN, y esto puede ser un factor que contribuya a la gravedad de la enfermedad ".
Otra cuestión biológica es cómo coexiste el virus en su fuente animal normal: los murciélagos. "En particular", dijeron los investigadores, "un estudio reciente propuso que los murciélagos, considerados como hospedadores de origen del virus COVID-19, tienentolerancia a virus potencialmente mortales debido a miARN específicos ".
Los autores del artículo de perspectiva, "El SARS-CoV-2 puede regular las respuestas celulares mediante el agotamiento de miARN específico del huésped", son Rafal Bartoszewski, Universidad Médica de Gdansk, Gdansk, Polonia; Michal Dabrowski, Instituto Nencki de Biología Experimental de PoloniaAcademy, Varsovia, Polonia; Bogdan Jakiela y Marek Sanak, Facultad de Medicina de la Universidad Jagiellonian, Cracovia, Polonia; Sadis Matalon y Kevin S. Harrod, Departamento de Anestesiología y Medicina Perioperatoria de la UAB; y James F. Collawn, Departamento de Células, Desarrollo yBiología Integrativa.
El apoyo provino de los contratos 2015/18 / E / NZ3 / 00687, 2015/17 / B / NZ3 / 01485 y 2014/13 / B / NZ3 / 02393 del National Science Center Sonata Bis y del programa OPUS; subvención de los Institutos Nacionales de Salud DK072482; y la subvención del Programa de Desarrollo de Investigación de la Fundación CF ROWE15R0.
En la UAB, Harrod tiene la cátedra de anestesiología Benjamin Monroe Carraway, MD, y Matalon tiene la cátedra de anestesiología de Alice McNeal, MD.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Original escrito por Jeff Hansen. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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