Los investigadores dirigidos por el codirector de Ludwig Chicago Ralph Weichselbaum y Ronald Rock de la Universidad de Chicago han identificado en estudios preclínicos un objetivo farmacológico potencial para reducir la metástasis del cáncer.
Su estudio, publicado en Actas de la Academia Nacional de Ciencias , describe cómo un compuesto llamado 4-hidroxiacetofenona 4-HAP activa un motor proteico específico en las células y, por lo tanto, interrumpe los procesos biomecánicos esenciales para la motilidad celular. También demuestra en un modelo de ratón que dirigirse a este motor proteico debilita la metástasisde células de cáncer de colon.
"La metástasis es un problema importante en el cáncer y representa aproximadamente el 90% de las muertes por cáncer", dijo Weichselbaum. "El objetivo general aquí era encontrar algo que redujera la carga metastásica para mejorar los resultados de la terapia del cáncer".
Para que una célula cancerosa establezca un crecimiento metastásico, primero debe salir del tumor en el que reside, deslizarse hacia un vaso sanguíneo o linfático, desplazarse a una nueva región del cuerpo, salir del vaso, meterse enotro órgano y plantarse firmemente en el nuevo tejido. Para hacer todo eso, tiene que apretar, retorcerse y arrastrarse a través del relleno molecular entre las capas celulares de varios tejidos. Por lo tanto, cada paso de la metástasis requiere una gran cantidad de cambios de forma, quese logra mediante motores moleculares que reorganizan el esqueleto proteico dinámico de la célula e impulsan las protuberancias celulares, o lamelipodias, que permiten su rastreo.
Los investigadores han buscado durante mucho tiempo bloquear la metástasis dirigiéndose a las vías de señalización bioquímica que activan estos procesos. Sin embargo, tales esfuerzos han tenido un éxito limitado porque múltiples vías de señalización controlan la motilidad celular, y las células cancerosas invariablemente encuentran formas de evitar el bloqueo decualquier camino.
Por lo tanto, los investigadores dirigieron su atención a los receptores de todas esas señales: los motores proteicos que remodelan dinámicamente el esqueleto proteico de la célula migratoria. Entre estos se encuentran un conjunto de motores proteicos conocidos como miosinas no musculares, que son fundamentales paraestableciendo la forma de una célula, anclándola en su lugar y formando y estirando su lamelipodia mientras se arrastra.
En el estudio actual, los investigadores establecieron por primera vez en experimentos de cultivo celular que el 4-HAP altera la capacidad de las células de cáncer de colon para invadir, migrar y plantarse en nuevos sitios.
Los coautores del artículo en la Universidad Johns Hopkins habían demostrado previamente que la molécula inhibe la motilidad de las células de cáncer de páncreas al dirigirse a las miosinas no musculares. En una elegante serie de experimentos de seguimiento molecular subcelular, el laboratorio de Rock demostró que el 4-HAP ejerce específicamente suefectos a través de la activación de la miosina 2 no muscular NM2C.
El NM2C ayuda a controlar la rigidez de las células y organiza los componentes del esqueleto celular conocidos como filamentos de actina. Weichselbaum, Rock y sus colegas plantean la hipótesis de que la activación anormal del NM2C esencialmente lo congela en ciertos tipos de filamentos de actina, lo que atasca la maquinaria de la motilidad celular.
Los investigadores también muestran que cuando se inyectan células de cáncer de colon en el bazo en un modelo de ratón para metástasis hepática, la dosificación de los animales con 4-HAP reduce significativamente la carga de tumores en el hígado en comparación con sus contrapartes no tratadas.
"Nuestro próximo paso será combinar la activación de NM2C en animales con radioterapia o quimioterapia", dice Weichselbaum. "Estamos entusiasmados porque, aunque el 4-HAP no es adecuado para el uso humano, hemos demostrado que es probable que el NM2Cser un objetivo farmacológico para el control de la metástasis ".
Los investigadores también planean evaluar otras miosinas no musculares como posibles dianas farmacológicas y precisar los mecanismos precisos por los cuales la activación de NM2C interrumpe la motilidad celular.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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