Las mujeres con Alzheimer viven más que los hombres con la enfermedad, y los científicos de UC San Francisco ahora tienen evidencia de investigaciones en humanos y ratones de que esto se debe a que tienen protección genética contra los estragos de la enfermedad.
En virtud de tener un segundo cromosoma X, las mujeres obtienen dos "dosis" de una proteína protectora de un gen que solo existe en este cromosoma sexual femenino. Algunas personas, tanto hombres como mujeres, tienen una variante especialmente potente de este gen,que se llama KDM6A, eso les da aún más protección. Pero, debido a la forma en que funcionan los cromosomas sexuales las mujeres tienen dos X, pero los hombres solo tienen una, las mujeres tienen dos copias de este gen produciendo la proteína protectora.
El nuevo estudio ofrece un primer vistazo a cómo los cromosomas sexuales afectan la vulnerabilidad a la enfermedad de Alzheimer. Y ayuda a explicar por qué las mujeres sobreviven más tiempo y con síntomas menos graves que los hombres durante las primeras etapas de la enfermedad, incluso cuando tienen niveles comparables de proteínas tóxicas de la enfermedad de Alzheimer.en sus cerebros.
"Este hallazgo desafía un dogma de larga data de que las mujeres son más vulnerables a la enfermedad de Alzheimer", dijo Dena Dubal, MD, PhD, profesora asociada de neurología en UCSF y autora principal del estudio, publicado el 26 de agosto de 2020, en Medicina traslacional científica . Dubal es la Cátedra David Coulter en Envejecimiento y Enfermedades Neurodegenerativas, y miembro del Instituto de Neurociencias Weill de UCSF. "Más mujeres que hombres tienen Alzheimer porque sobreviven hasta edades más avanzadas, cuando el riesgo es más alto. Pero también sobrevivencon la enfermedad por más tiempo. "
Si bien gran parte del segundo cromosoma X de una mujer es "silenciado" por una capa externa de ARN no codificante, una pequeña cantidad de genes escapan de este proceso, tanto en ratones como en humanos, dando a las hembras el doble de la dosis de las proteínas codificadas porLos investigadores se centraron en uno de estos genes activos, KDM6A, que ya se sabe que está involucrado en el aprendizaje y la cognición: cuando este gen funciona mal, causa el síndrome de Kabuki, que se caracteriza por un retraso en el desarrollo y una discapacidad intelectual de leve a grave.
Examinando bases de datos públicas de estudios de expresión génica, los científicos descubrieron una variante especialmente activa de KDM6A que es portada por aproximadamente el 13 por ciento de las mujeres y el 7 por ciento de los hombres en todo el mundo. Debido a que las mujeres tienen dos cromosomas X, tienen una mayor probabilidadde llevar al menos una copia de esta variante, y algunas mujeres llevan dos copias.
Cuando los científicos observaron varios estudios a largo plazo de personas mayores, muchas de las cuales ya tenían un deterioro cognitivo leve, pudieron ver que las mujeres con una copia, o mejor aún, dos copias, de la variante parecían progresar más.lentamente hacia la enfermedad de Alzheimer. Todavía no está claro si lo mismo ocurre con los hombres que portan la variante en su cromosoma X, ya que puede haber muy pocos de ellos en el estudio para ver algún efecto.
Se sabe poco acerca de las formas en que la genética impulsa las diferencias en cómo las enfermedades afectan a hombres y mujeres, dijo Jennifer Yokoyama, PhD, profesora asociada de neurología en el Centro de Memoria y Envejecimiento de UCSF y miembro del Instituto Weill, quien analizó la variante KDM6Aen el nuevo estudio. "Debido a que los cromosomas X e Y son difíciles de comparar entre sí, los grandes estudios de asociación de todo el genoma se han realizado en cromosomas no sexuales", dijo Yokoyama. "Quizás nuestro estudio destacará el hecho de quedespués de todo, podría haber algo bastante interesante en el cromosoma X ".
Los estudios de expresión genética mostraron que las mujeres en general tenían más proteína KDM6A en el cerebro que los hombres. También mostraron que las personas con Alzheimer tenían más proteína en las regiones cerebrales que se dañan temprano en la enfermedad. Los investigadores teorizaron que las neuronas enEstas regiones pueden producir más proteína para protegerse contra la enfermedad, aunque los datos que analizaron solo pudieron identificar asociaciones y no probar las causas.
Para acercarse a esta pregunta causal, los científicos realizaron experimentos en ratones. Primero, observaron el interior de los cerebros de ratones hembra y confirmaron que ambas copias de Kdm6a estaban transcribiendo activamente ARN para producir proteínas. Los ratones hembra tenían niveles significativamente más altos de esteproteína en una región del cerebro llamada hipocampo, que es fundamental para el aprendizaje y la memoria y se daña temprano en el Alzheimer.
Luego criaron ratones que modelan el Alzheimer humano al producir beta amiloide tóxica en sus cerebros, por lo que su descendencia masculina produjo amiloide y también portó dos cromosomas X como las hembras.
Con un segundo cromosoma X, los ratones machos obtuvieron mejores resultados en las pruebas cognitivas y también vivieron más tiempo, a pesar de las proteínas tóxicas en sus cerebros. Sin duda, fue la segunda X la que proporcionó protección, en lugar de la ausencia de una Ycromosoma, los científicos eliminaron la segunda X de las hembras de ratones con Alzheimer. Y al igual que los machos, estas hembras tenían más deterioro cognitivo y morían más rápido.
En otras pruebas, cuando los científicos expusieron neuronas de cerebros de ratones machos y hembras a dosis crecientes de beta amiloide, las neuronas masculinas murieron más rápido. Pero esta diferencia se eliminó cuando los científicos utilizaron una técnica de edición de genes para reducir los niveles de proteína Kdm6a en elneuronas del cerebro de las hembras y lo aumentó en las neuronas del cerebro de los ratones machos.
Los investigadores se basaron en estos hallazgos aumentando Kdm6a en una región del hipocampo llamada circunvolución dentada, que está involucrada en el aprendizaje espacial y la memoria, en ratones machos con Alzheimer. Un mes después, los ratones machos tenían la mayor cantidad de proteína del genen esa región del cerebro como los ratones hembra. Estos machos también obtuvieron resultados significativamente mejores en las pruebas de memoria espacial que los ratones machos sin el Kdm6a añadido.
"Nuestro estudio revela un nuevo papel para los cromosomas sexuales", dijo Dubal. "Este mecanismo protector en el cromosoma X abre la posibilidad de que podamos aumentar la resistencia al Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos al aumentar Kdm6a u otros factores X tanto en hombres como enmujer."
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