La retinosis pigmentaria es la forma más prevalente de ceguera congénita. Utilizando un modelo de ratón de retinosis pigmentaria, los investigadores de Ludwig-Maximilians Universitaet LMU en Munich han demostrado que la activación dirigida de genes de función similar puede compensar el defecto primario.
Hasta 40.000 personas en Alemania padecen retinitis pigmentosa. Este trastorno hereditario se caracteriza por la pérdida de fotorreceptores en la retina y puede ser causado por mutaciones en muchos genes diferentes. Dependiendo de la naturaleza del defecto genético subyacente, la gravedadde la afección puede variar entre ceguera nocturna y pérdida progresiva del campo visual que, en última instancia, puede resultar en ceguera total. Las primeras terapias genéticas para la enfermedad han sido aprobadas recientemente. Sin embargo, estos enfoques tienen ciertas desventajas que limitan su campo de aplicación. Una investigaciónEl equipo dirigido por el PD Dr. Elvir Becirovic en el Departamento de Farmacología de Ciencias Naturales Jefe: Prof. Dr. Martin Biel ha desarrollado una nueva estrategia en colaboración con el Prof. Dr. Stylianos Michalakis de la Clínica de Oftalmología en el Centro Médico LMU.Este enfoque está diseñado para compensar el defecto hereditario causante mediante la activación de genes con funciones similares que normalmente se reprimen en la afftejidos afectados y utiliza una variante de la tecnología CRISPR / Cas9 que se describió por primera vez en 2015. En la revista en línea avances científicos , el equipo describe la primera aplicación exitosa de este método en el contexto de la terapia génica.
Actualmente, se están utilizando dos estrategias en el desarrollo de terapias génicas: en el contexto de la suplementación génica, se intenta reemplazar el gen defectuoso por una versión intacta. Sin embargo, actualmente esto solo es posible para genes relativamente pequeños.La segunda estrategia tiene como objetivo corregir las mutaciones que causan enfermedades, pero esto generalmente debe adaptarse a cada mutación individual. En vista del gran esfuerzo y los costos de desarrollo asociados, no es posible una aplicación amplia de esta estrategia ". Para superar estas limitaciones, hemos desarrollado una nueva estrategia ", dice Becirovic.
Muchos genes en el genoma humano pertenecen a familias cuyos miembros cumplen funciones similares en diferentes tipos de células, o se activan en diferentes etapas durante la diferenciación de un tipo de célula en particular ". Nuestra idea era compensar la pérdida de función del gen mutantemediante la activación específica de genes que tienen una función similar pero que normalmente no se expresan en las células de la retina ", dice Becirovic." Para hacerlo, administramos un sistema llamado Cas9-VPR en las células de la retina afectadas ". El sistema Cas9-VPR es un derivadode la tecnología CRISPR / Cas9 que se usa ampliamente para la modificación dirigida de genes. Al igual que el sistema clásico CRISPR / Cas9, Cas9-VPR utiliza el mismo principio de orientación para guiar una proteína activadora al gen particular de interés.
Becirovic y sus colegas utilizaron un modelo de ratón para la retinitis pigmentosa para probar el enfoque de activación. Estos ratones carecen de la proteína rodopsina sensible a la luz que normalmente se expresa exclusivamente en los bastoncillos de la retina, que son necesarios para la luz tenue y la nocheLos investigadores introdujeron el sistema Cas9-VPR en los bastones con la ayuda de un virus inofensivo. Al introducir Cas9-VPR en los bastones de los ratones, los científicos activaron genes estrechamente relacionados con el gen de la rodopsina, que normalmente están activosen los conos responsables de la visión del color y la luz del día. "De esta manera, pudimos compensar la falta de función de la rodopsina en las células bastón, para atenuar la tasa de degeneración de la retina y mejorar la función de la retina sin efectos secundarios detectables", diceBecirovic.
Los autores creen que una estrategia similar se puede aplicar a una amplia gama de genes y enfermedades genéticas, y ofrece una serie de ventajas significativas sobre las estrategias existentes. "Dada la creciente importancia de la terapia génica y sus posibles beneficios para los pacientes, estamosconvencido de que nuestro enfoque pronto podría utilizarse en los estudios iniciales de viabilidad clínica ", dice Becirovic.
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Materiales proporcionado por Ludwig-Maximilians-Universität München . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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