Los científicos saben desde hace mucho tiempo que el estrés crónico experimentado en una etapa temprana de la vida, o incluso la exposición prenatal crónica a las hormonas del estrés materno en el útero, puede acortar la vida útil y contribuir a enfermedades crónicas relacionadas con la edad como artritis, asma, cáncer, enfermedades cardiovasculares, diabetes yincluso una enfermedad mental más adelante en la vida, mucho después de que se haya eliminado la fuente de estrés.
Pero los mecanismos detrás de estos efectos no se comprenden bien.
Ahora, un equipo de científicos del Laboratorio Biológico MDI en Bar Harbor, Maine, está arrojando nueva luz sobre las vías reguladoras de genes activadas por el cortisol, una hormona secretada por las glándulas suprarrenales en respuesta al estrés. El equipo, que utiliza elpez de acuario común, el pez cebra, como modelo, está dirigido por el profesor asociado James A. Coffman, Ph.D.
Se sabe que el estrés crónico conduce a niveles elevados de cortisol, un importante regulador de la inflamación. El cortisol elevado de forma persistente puede, a su vez, hacer que las células sean más resistentes a la hormona, lo que socava su capacidad para controlar eficazmente la inflamación, aunque los mecanismos para esto no lo son.bien entendido, dijo Coffman. Tal desregulación prepara el escenario para el desarrollo de inflamación crónica y enfermedad inflamatoria.
El equipo de Coffman ha descubierto que la exposición crónica al cortisol afecta la actividad de los genes principalmente a través del receptor de glucocorticoides GR, una proteína reguladora de la transcripción una proteína responsable de orquestar la actividad de los genes que es activada por el cortisol. También han descubierto que la regulación positiva deLa actividad genética en el pez cebra tratado con cortisol depende también de un gen diana GR llamado klf9, otro regulador transcripcional.
"En individuos sanos, el sistema inmunológico se comporta como una milicia bien regulada que responde rápidamente a las órdenes del cuerpo para movilizarse o retirarse, generando una respuesta inflamatoria que persiste solo el tiempo que sea necesario para eliminar una infección o estimular la cicatrización de heridas".Coffman explicó: "Creemos que klf9 es un gen clave para comprender la regulación óptima de la inflamación y cómo se ve comprometida por el estrés de la vida temprana".
En los seres humanos, el estrés crónico puede ser causado por factores psicosociales como el trauma, la adversidad económica o la lucha para hacer frente a circunstancias abusivas, dijo Coffman. Señaló que dicho estrés, que ya es endémico en muchas comunidades, está siendo exacerbado actualmente porla pandemia de COVID-19.
La identificación de klf9 como un regulador clave de la respuesta fisiológica al cortisol se basa en investigaciones anteriores en las que Coffman demostró que la exposición crónica al cortisol en una etapa temprana de la vida tiene efectos persistentes en el sistema de respuesta al estrés que comprometen la regulación de los genes clave del sistema inmunológico que controlaninflamación.
El artículo basado en la nueva investigación, titulado "Klf9 es un regulador de retroalimentación clave de la respuesta transcriptómica a la actividad de los receptores de glucocorticoides", se publicó recientemente en Informes científicos , una revista en línea de los editores de Nature.
La investigación se realizó en peces cebra porque es relativamente fácil y económico trabajar con ellos y porque comparten su sistema de respuesta al estrés con los humanos, junto con los genes reguladores asociados y los circuitos de genes. En sus estudios anteriores, Coffman descubrió que las larvas de pez cebra tratadascon cortisol durante los primeros cinco días de vida había aumentado la actividad de los genes proinflamatorios y dio lugar a adultos con una respuesta inmune desregulada.
Coffman está especialmente intrigado por el papel que puede desempeñar klf9 en la "inflamación", una inflamación crónica de bajo grado que se cree que acelera el envejecimiento y exacerba muchas enfermedades relacionadas con la edad. En el futuro, le gustaría explorar el papelde klf9 en enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad como el Alzheimer.
Otra área potencial de investigación es el papel de klf9 en la regeneración. Debido a que se ha descubierto que la capacidad regenerativa depende del sistema inmunológico, una mejor comprensión de la respuesta del sistema inmunológico al estrés podría ayudar a explicar la conexión entre el estrés crónico y la capacidad de curación deteriorada.
"El nuevo estudio sobre klf9 destaca las posibles sinergias que pueden ocurrir entre los científicos que trabajan en el envejecimiento y la regeneración, las dos áreas de investigación del laboratorio", dijo Hermann Haller, MD, presidente. "También demuestra la importancia de la investigación básica: la cienciasolo podrá desarrollar nuevas terapias para tratar el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad mediante la comprensión de los mecanismos subyacentes ".
"Klf9 se ha convertido en un foco de investigación de mi laboratorio porque es interesante en muchos aspectos diferentes, no solo en términos de la respuesta al estrés", dijo Coffman. "Es un gen importante con sus dedos en muchos aspectos regulatorios diferentesvías y está poco estudiado. En el futuro, buscaremos identificar cómo klf9 optimiza la respuesta de las células inmunes al cortisol y cómo esas funciones se ven comprometidas con el envejecimiento ".
El estudio fue habilitado por la tecnología de edición de genes CRISPR, que permite a los científicos crear mutantes genéticamente modificados con los atributos que buscan estudiar. En este caso, se desarrolló el pez cebra en el que se desactivaron los genes que codifican el GR y Klf9, lo quepermitió a los científicos comparar la respuesta al estrés en peces normales con la de sus contrapartes genéticamente alteradas.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Laboratorio biológico de la isla Mount Desert . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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