Investigadores de Ludwig-Maximilians-Universitaet LMU en Múnich han dilucidado a nivel molecular cómo una mutación hereditaria por lo demás inocua que es bastante común en las poblaciones europeas interactúa con una mutación somática espontánea para promover el desarrollo del sarcoma de Ewing.
El sarcoma de Ewing es un cáncer de hueso agresivo que se presenta principalmente en niños, adolescentes y adultos jóvenes. Las células tumorales se caracterizan por una única 'mutación impulsora' espontánea, que da como resultado la formación del gen de fusión oncogénico EWSR1-FLI1. Su producto proteicoEWSR1-FLI1, que puede actuar como un potente activador de genes, es a su vez esencial para el mantenimiento de la malignidad, pero parece no ser completamente suficiente para su inducción. Curiosamente, un estudio de asociación de todo el genoma ha detectado variantes genéticas heredadas en tres diferentesloci genómicos que aumentan la susceptibilidad a la enfermedad.
Ahora un esfuerzo de colaboración que involucra al grupo de investigación dirigido por el Dr. Thomas Grünewald Jefe del Laboratorio de Biología del Sarcoma Pediátrico en el Instituto de Patología de LMU y equipos basados en el Institut Curie en París y el Instituto Nacional del Cáncer en Bethesda Marylandha demostrado cómo una de estas variantes de la línea germinal interactúa con EWSR1-FLI1 para promover la tumorigénesis. La importancia del estudio fue reconocida a principios de este año cuando el trabajo se presentó en la Conferencia Alemana de Sarcoma 2015, donde fue galardonado con el Premio Internacional de Investigación.Los hallazgos ahora se han publicado en la revista Nature Genetics.
El enfoque integrador vale la pena
Grünewald y sus colegas se centraron en un segmento del genoma en el que se había mapeado previamente uno de los loci de susceptibilidad. Utilizando técnicas de secuenciación profunda dirigida, determinaron la secuencia de esta región en ADN de la línea germinal obtenidos de varios cientos de pacientes con sarcoma de Ewing yun conjunto de controles sanos. Al analizar la distribución de la variación genética heredada entre los dos grupos, pudieron identificar variantes que estaban correlacionadas con la enfermedad. Luego, emplearon ensayos epigenéticos y funcionales para examinar los efectos de estas variantes de riesgo en el crecimientode las células del sarcoma de Ewing in vitro e in vivo.
Con este enfoque integrador, los investigadores descubrieron que una variante de susceptibilidad de la línea germinal específica, que es significativamente más prevalente en pacientes con sarcoma de Ewing que en los controles, desempeña un papel esencial en la habilitación de la mutación del conductor somático EWSR1-FLI1 que se encuentra solo en el tumor.células para mejorar la tumorigénesis. 'Nuestro trabajo proporciona la primera documentación formal de una interacción genética directa y específica entre una mutación conductora somática y una variante de la línea germinal predisponente', señala Grünewald.
Las células tumorales secuestran la vía de la señal
El equipo localizó la variante de la línea germinal predisponente cerca de un gen llamado EGR2. EGR2 es en sí mismo un factor de transcripción que participa en la regulación de la proliferación celular y se activa a través de vías de señal controladas por los factores de crecimiento EGF y FGF. Sorprendentemente, EGR2 no solo es esencialpara el desarrollo de células madre neurales, pero también para el de células progenitoras óseas, lo que sugiere que podría desempeñar un papel activo en el sarcoma de Ewing. Además, la mutación de la línea germinal reside en un elemento regulador que controla la expresión de EGR2, y experimentos posteriores revelaronpor qué la combinación de esta mutación con la mutación conductora EWSR1-FLI1 promueve la tumorigénesis en el sarcoma de Ewing. Estos análisis mostraron que la mutación de susceptibilidad crea un sitio de alta afinidad para la unión de EWSR1-FLI1 al elemento regulador EGR2. Esto a su vez da como resultado una altaactivación a nivel de EGR2, que puede reiniciar un programa de proliferación de células madre embrionarias. Esta interacción entre un regulador heredadoLa mutación y una fusión genética oncogénica explica por qué la primera aumenta el riesgo de sarcoma de Ewing y puede exacerbar la enfermedad.
Estos hallazgos también ayudan a explicar por qué las personas de ascendencia europea tienen un mayor riesgo de desarrollar sarcoma de Ewing. Con la ayuda de los datos obtenidos por el Proyecto 1000 Genomas que ahora ha secuenciado los genomas de varios miles de individuos, los autores del nuevoEl estudio también analizó la distribución de la variante predisponente en diferentes poblaciones. 'Aproximadamente el 80% de los europeos portan al menos una copia del alelo variante en su ADN de línea germinal, mientras que la mutación es muy rara en poblaciones africanas. Sin embargo, el alelo esperjudicial sólo cuando la mutación conductora que crea el gen de fusión EWSR1-FLI1 surge espontáneamente en una célula somática. Afortunadamente, este uso peligroso de enlace es bastante raro ", dice Grünewald.
Él y sus colegas ahora están buscando formas de traducir los nuevos resultados en terapias efectivas para la enfermedad. Ya han demostrado en cultivos celulares y en un sistema modelo de ratón que el bloqueo del programa genético activado por EGR2 es suficiente para detener el tumorcrecimiento.
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Materiales proporcionado por Ludwig-Maximilians-Universitaet Muenchen LMU . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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