Si bien no existe un objetivo "universal" en el cáncer, la enzima telomerasa se acerca, ya que se activa en una abrumadora mayoría de los tumores. A pesar del papel crítico de la telomerasa en el cáncer, no existen terapias dirigidas a esta enzima en la clínicaEn particular, la investigación y el desarrollo de inhibidores de la telomerasa de moléculas pequeñas han estado muy por detrás de cualquier otro enfoque debido a la falta de información estructural disponible. El diseño de fármacos basado en la estructura es una herramienta poderosa para el desarrollo de inhibidores que son altamente potentes y específicos., características que eliminan los efectos secundarios negativos generalmente asociados con las quimioterapias actuales.
Una nueva investigación del Instituto Wistar muestra exactamente cómo un inhibidor de la telomerasa de molécula pequeña altamente selectivo es capaz de unirse a la enzima, lo que abre la posibilidad de desarrollar más inhibidores de la telomerasa que se dirijan a este bolsillo de telomerasa y puedan ser clínicamente efectivos en unamplia variedad de tipos de cáncer.
Los hallazgos fueron publicados en línea por la revista Estructura .
La telomerasa es crítica durante el desarrollo porque promueve la proliferación celular al permitir que las células superen su límite de Hayflick, o la cantidad de veces que una población de células se dividirá hasta que se detenga la división celular. Sin embargo, la telomerasa se apaga en adultos y otras instancias donde el tejidoel crecimiento y, por lo tanto, la división celular, ya no es necesario para prevenir la inestabilidad genómica en las células normales no proliferantes.
Dado que la división celular no controlada es un sello distintivo del cáncer, no es sorprendente que las células cancerosas reactiven la telomerasa como un medio de proliferación. Esta reactivación ocurre en aproximadamente el 90 por ciento de los cánceres, lo que hace que la telomerasa sea un objetivo ideal. Aunque los inhibidores de moléculas pequeñas que se dirigen a la telomerasa tienendesarrollado en el pasado, el mecanismo de acción preciso para cualquiera de estos inhibidores no ha sido claro. Además, los esfuerzos para mejorar la efectividad de estos compuestos contra la telomerasa a través de modificaciones químicas se han visto obstaculizados por la falta de datos estructurales.
"Hasta este punto, determinar cómo un inhibidor de molécula pequeña podría detener la capacidad de la telomerasa para promover la división celular era como tener la cerradura pero no saber qué clave usar", dijo Emmanuel Skordalakes, Ph.D., profesor asociado enel Programa de expresión y regulación génica en el Instituto Wistar y autor principal del estudio. "Con este estudio, hemos determinado exactamente cómo se supone que la llave encaja en la cerradura".
Skordalakes y sus colegas centraron su investigación en la transcriptasa inversa de la telomerasa TERT, una subunidad clave de la telomerasa que se divide en cuatro dominios distintos: el dominio de unión al ARN TRBD, dedos, palma y pulgar.
Los científicos descubrieron que un inhibidor experimental de la telomerasa llamado BIBR1532 se adhirió a una bolsa en la superficie externa del dominio del pulgar de la telomerasa. Los autores también demostraron que bloquear esta bolsa evita que la telomerasa se ensamble adecuadamente, lo que lleva a una enzima parcialmente activa, el telómeroacortamiento y destape cromosómico. Cuando esto sucede, las células cancerosas son forzadas a un paro proliferativo y senescencia, un estado latente, para prevenir la inestabilidad genómica.
"Los inhibidores de la telomerasa se han estudiado ampliamente, sin embargo, el mecanismo de acción de los inhibidores de moléculas pequeñas ha sido difícil de dilucidar debido a la ausencia de datos estructurales de la telomerasa", dijo Skordalakes. "Esta es la primera vez que un inhibidor de la telomerasa unido a la telomerasa tienepublicado, y esperamos que nuestro laboratorio y muchos otros puedan utilizar estos hallazgos para desarrollar mejores inhibidores de la telomerasa que algún día puedan estar clínicamente disponibles para el tratamiento del cáncer ".
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Materiales proporcionado por El Instituto Wistar . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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