Una mutación que ayuda a que las células sean inmortales es fundamental para el desarrollo de un tumor, pero una nueva investigación en la Universidad de California, Berkeley sugiere que convertirse en inmortal es un proceso más complicado de lo que se pensaba originalmente.
La clave para la inmortalización es una enzima llamada telomerasa, que mantiene los cromosomas sanos en las células que se dividen con frecuencia. La enzima alarga las tapas, o telómeros, en los extremos de los cromosomas, que se desgastan durante cada división celular.
Cuando los telómeros se acortan demasiado, los extremos se adhieren entre sí, causando estragos cuando la célula se divide y, en la mayoría de los casos, matando la célula. El descubrimiento de la telomerasa y su papel en la reposición de las tapas en los extremos de los cromosomas, hechos porElizabeth Blackburn y Carol Greider en UC Berkeley y John Szostak en la Universidad de Harvard en la década de 1980, les valieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2009.
Debido a que los telómeros se acortan a medida que las células envejecen, los científicos teorizaron que las células cancerosas, que nunca envejecen, se inmortalizan al activar la producción de telomerasa en células que normalmente no la producen, permitiendo que estas células mantengan sus telómeros largos indefinidamente.Se estima que el 90 por ciento de todos los tumores malignos usan la telomerasa para lograr la inmortalidad, y varias terapias contra el cáncer propuestas se centran en rechazar la producción de telomerasa en los tumores.
La nueva investigación, que estudió el proceso de inmortalización utilizando células genéticamente modificadas en cultivo y también rastreó las células de la piel a medida que progresaban de un lunar a un melanoma maligno, sugiere que la telomerasa juega un papel más complejo en el cáncer.
"Nuestros hallazgos tienen implicaciones sobre cómo pensar en los primeros procesos que impulsan el cáncer y la telomerasa como un objetivo terapéutico. También significa que el papel de la biología de los telómeros en un paso muy temprano del desarrollo del cáncer es muy poco apreciado", dijo el autor principalDirk Hockemeyer, profesor asistente de biología molecular y celular de UC Berkeley. "Es muy probable que lo que encontramos en el melanoma también sea cierto para otros tipos de cáncer, lo que garantizaría que las personas consideren más cuidadosamente el papel del acortamiento temprano de los telómeros.un mecanismo de supresión tumoral para el cáncer "
Los resultados se informarán en línea el 17 de agosto como una publicación de "primer lanzamiento" de la revista ciencia .
De nevo a cáncer
Hockemeyer y sus colegas de UC Berkeley, en colaboración con el dermatopatólogo Boris Bastian y sus colegas de la UCSF, descubrieron que la inmortalización es un proceso de dos pasos, impulsado inicialmente por una mutación que activa la telomerasa, pero a un nivel muy bajo. Esa mutaciónestá en un promotor, una región aguas arriba del gen de la telomerasa, conocida como TERT, que regula la cantidad de telomerasa que se produce.Hace cuatro años, los investigadores informaron que alrededor del 70 por ciento de los melanomas malignos tienen esta mutación idéntica en el promotor TERT.
La mutación del promotor TERT no genera suficiente telomerasa para inmortalizar las células precancerosas, pero retrasa el envejecimiento celular normal, dijo Hockemeyer, lo que permite más tiempo para cambios adicionales que aumentan la telomerasa. Sospecha que los niveles de telomerasa son suficientes para alargarselos telómeros más cortos, pero no los mantiene largos y saludables.
Si las células no logran activar la telomerasa, tampoco logran inmortalizarse, y eventualmente mueren por telómeros cortos porque los cromosomas se unen y luego se rompen cuando la célula se divide. Las células con la mutación del promotor TERT tienen más probabilidades de regular la telomerasa, queles permite seguir creciendo a pesar de los telómeros muy cortos.
Sin embargo, dice Hockemeyer, los niveles de telomerasa son marginales, lo que resulta en que algunos cromosomas desprotegidos terminan en las células mutantes supervivientes, lo que podría causar mutaciones y aumentar la formación de tumores.
"Antes de nuestro artículo, la gente podría haber asumido que la adquisición de esta mutación en el promotor TERT era suficiente para inmortalizar una célula; que en cualquier momento cuando eso ocurra, el acortamiento de los telómeros se elimina de la ecuación", dijo Hockemeyer"Estamos demostrando que la mutación del promotor TERT no es inmediatamente suficiente para evitar que los telómeros se acorten".
Sin embargo, aún no está claro qué causa la eventual regulación positiva de la telomerasa que inmortaliza la célula. Hockemeyer dice que es poco probable que sea otra mutación, sino un cambio epigenético que afecte la expresión del gen de la telomerasa, o un cambio enla expresión de un factor de transcripción u otras proteínas reguladoras que se unen al promotor aguas arriba del gen de la telomerasa.
"Sin embargo, tenemos evidencia de que el segundo paso tiene que suceder, y que el segundo paso es iniciado por o está ocurriendo en un momento en que los telómeros son críticamente cortos y cuando los telómeros pueden ser disfuncionales e impulsar la inestabilidad genómica", dijo.
En retrospectiva, no es una sorpresa
Aunque la mayoría de los cánceres parecen requerir que la telomerasa se vuelva inmortal, se sabe que solo entre el 10 y el 20 por ciento de los cánceres tienen un cambio de un solo nucleótido en el promotor aguas arriba del gen de la telomerasa. Sin embargo, estos incluyen aproximadamente el 70 por ciento de todos los melanomas y50 por ciento de todos los cánceres de hígado y vejiga.
Hockemeyer dijo que la evidencia que apoya la teoría de que la telomerasa regulada por la mutación del promotor TERT siempre ha sido conflictiva: las células cancerosas tienden a tener cromosomas con telómeros cortos, pero tienen niveles más altos de telomerasa, lo que debería producir telómeros más largos.
Según la nueva teoría, los telómeros son cortos en células precancerosas porque la telomerasa se activa lo suficiente como para mantener pero no alargar los telómeros.
"Nuestro documento concilia información contradictoria sobre los cánceres que portan estas mutaciones", dijo Hockemeyer.
El hallazgo también resuelve otro hallazgo contraintuitivo reciente: que las personas con telómeros más cortos son más resistentes al melanoma. La razón, dijo, es que si surge una mutación del promotor TERT para empujar una lesión precancerosa, el lunar o el nevo, haciaun melanoma, las probabilidades de que la célula muera antes de regular la telomerasa e inmortalizar las células son mayores en alguien con telómeros cortos.
El estudio también incluyó la ingeniería de mutaciones del promotor TERT en células diferenciadas de células madre pluripotentes humanas y siguiendo su progresión hacia la inmortalidad celular. Los resultados fueron idénticos a la progresión observada en lesiones de piel humana obtenidas de pacientes en el Centro Integral de Cáncer Helen Diller Family de UCSF yexaminado en el Laboratorio Clínico de Genómica del Cáncer, que dirige Bastian.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Berkeley . Original escrito por Robert Sanders. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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