Los investigadores del Harvard Stem Cell Institute HSCI han identificado una vía de señalización defectuosa que, cuando se corrige, en ratones mejora los síntomas del síndrome de Rett, una afección neurológica devastadora. Los hallazgos podrían conducir al descubrimiento de compuestos o medicamentos que pueden beneficiar a los niñosafectado por la enfermedad, dice el neurobiólogo Jeffrey Macklis, Max y Anne Wien, Profesor de Ciencias de la Vida en el Departamento de Células Madre y Biología Regenerativa, y el Centro de Ciencias del Cerebro, en la Universidad de Harvard, que dirigió el trabajo.
La investigación se publicó recientemente en línea en Comunicaciones de la naturaleza . Noriyuki Kishi y Jessica MacDonald, ambos becarios posdoctorales recientes en el laboratorio de Macklis, son los primeros autores.
El síndrome de Rett es un trastorno del desarrollo neurológico relativamente común, la segunda causa más común de discapacidad intelectual en las niñas después del síndrome de Down; se asocia con un gen disfuncional en el cromosoma X. Los niños con síndrome de Rett son raros, porque los fetos masculinos que portan elLas mutaciones en su único cromosoma X generalmente tienen formas letales prenatales de la enfermedad. Las niñas con síndrome de Rett parecen desarrollarse de manera relativamente normal durante los primeros seis a dieciocho meses de vida, pero luego retroceden; tienden a perder su capacidad de hablar y el uso intencional.de sus manos, retirarse de las situaciones sociales y retorcerse las manos.
El médico austriaco Andreas Rett describió por primera vez el trastorno en 1966, pero no fue hasta 1999 que Huda Zoghbi y su laboratorio en el Baylor College of Medicine identificaron mutaciones en el gen MECP2 como la causa del síndrome de Rett. Sin embargo, MECP2 se convierteuna gran cantidad de genes dentro y fuera de todo el cuerpo, por lo que ha sido un acertijo de larga data por qué las niñas y los niños raros con síndrome de Rett tienen este trastorno cognitivo cognitivo del desarrollo muy específico y reproducible.
"Mi opinión era que la mutación MECP2 en el síndrome de Rett altera tantos genes y sus productos proteicos que no íbamos a encontrar un solo gen que pudiéramos solucionar para ayudar a las niñas con Rett", dijo Macklis, miembro del Ejecutivo de HSCIComité, ex Director del Programa de Enfermedades del Sistema Nervioso de HSCI, e Investigador Distinguido Allen de la Fundación de la Familia Paul G. Allen. "Pero si encontramos una vía de señalización interrumpida, regulada de manera inadecuada que sea 'libre de drogas', eso afectaría lo suficiente dela patología de las niñas, podríamos hacer que funcionen dramáticamente mejor con terapias ya disponibles, y eso podría marcar una diferencia real en sus vidas y en la vida de sus familias ".
En lugar de concentrarse en el gen MECP2, el grupo de Macklis se centró en las neuronas que él sabía que eran "anormales e implicadas en el síndrome de Rett y los trastornos del espectro autista", y en 2004, el laboratorio de Macklis fue el primero en describir el desarrollo anormal en este tipo deneuronas responsables de comunicar señales entre los dos hemisferios del cerebro Estas neuronas, llamadas neuronas de proyección de callos interhemisféricas CPN, tienen dendritas más cortas y menos desarrolladas, o "antenas receptoras" en ratones con mutaciones del gen Rett, y en individuoscon síndrome de Rett.
Sobre la base de sus hallazgos de 2004, los investigadores pudieron etiquetar con fluorescencia el CPN en ratones con o sin la mutación Rett, purificarlos de otros tipos de neuronas y observar los niveles en los que miles de genes estaban activos, y así cómogran parte de las proteínas codificadas por esos genes estaba hecha.
Encontraron un gen para IRAK1, que el grupo de Macklis identificó como regulado por MECP2 y es una parte conocida de la vía de señalización de NF-kB, estaba produciendo aproximadamente tres veces más proteína de lo normal. Modificaron los niveles de IRAK1 tanto enratones con mutaciones de Rett y en neuronas de ratón en placas de cultivo. Cuando redujeron la actividad de su gen Irak1 aproximadamente a la mitad, y en consecuencia la cantidad de proteína IRAK1 producida, las neuronas y sus dendritas se desarrollaron sustancialmente mejor, indistinguibles por varios ensayos de la normalidad.Además, los ratones con niveles reducidos de IRAK1 tenían significativamente menos síntomas, mejor función y una vida útil mucho más larga. Tenían una salud mucho mejor, mucho más allá de estas neuronas.
Ahora, dijo Macklis, los investigadores han comenzado a buscar compuestos y medicamentos potenciales que ya están disponibles y que podrían corregir parcialmente esta vía, y qué dosis y tiempo podrían en última instancia mejorar los efectos del síndrome de Rett.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Hannah L. Robbins. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :