Los investigadores del Instituto Médico Howard Hughes HHMI han identificado 27 genes en las células madre del cerebro que son propensos a un tipo de daño en el ADN. La fragilidad de esos genes podría explicar por qué a menudo están mutados o eliminados en cánceres y trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofreniaPero su tendencia a romperse también podría beneficiar al cerebro al proporcionar una forma de producir una mayor diversidad de neuronas.
"Encontramos una clase de rupturas de ADN que nadie esperaba", dice el investigador del HHMI Frederick Alt del Boston Children's Hospital que realizó la investigación junto con un equipo que incluía a su colega Bjoern Schwer, el investigador postdoctoral Pei-Chi Wei y la estudiante graduada AmeliaChang. Los científicos publicaron sus resultados el 11 de febrero de 2016 en la revista Celda .
El ADN roto suena como un desastre para una célula, y a menudo lo es. El daño irreparable del ADN puede matar la célula o hacer que se vuelva cancerosa. Pero el ADN roto no es tan malo. A medida que las células B del sistema inmunitario se preparanpara fabricar anticuerpos para combatir los patógenos, se fracturan intencionalmente y luego reorganizan sus genes de anticuerpos.
Las roturas de ADN también podrían ser útiles de otra manera. Los investigadores han descubierto que las neuronas a menudo han perdido, duplicado o reorganizado fragmentos de su ADN ". La idea es que si puede reorganizar el ADN, puede aumentar la diversidad de funcionesen las neuronas ", dice Alt. Aunque el mecanismo detrás de estas alteraciones genómicas sigue sin estar claro, algunos podrían ser el resultado de roturas de ADN en las células madre y progenitoras neurales primarias. Estas células luego transmiten las roturas a su descendencia: las neuronas en el cerebro.Identificar estos descansos ha sido un desafío, dice Alt. "Nunca ha habido una manera de preguntar si hay descansos en regiones específicas de las células neurales. Eso es lo que condujo a nuestro estudio".
Alt y sus colegas han desarrollado una técnica que les permite concentrarse en un tipo de daño cromosómico, roturas de doble cadena, en las que se corta la doble hélice del ADN. Las células generalmente reparan estas lesiones al unir los extremos del ADN.Pero las células a veces unen los extremos de una ruptura a los extremos de otra ruptura que está en el mismo cromosoma o incluso en otro cromosoma que está cerca. Como resultado, las piezas de ADN pueden moverse dentro y, a veces, entre los cromosomas.
El método ideado por el equipo de Alt aprovecha los enlaces ocasionales entre descansos cercanos. Los investigadores desencadenan nuevos descansos de doble cadena, que sirven como "cebos" que atraen los descansos que ya existían en una celda en particular. La técnica permite a los investigadores mapearlas ubicaciones genómicas de las cadenas dobles se descomponen al nivel de nucleótidos individuales, y en estudios previos Alt y sus colegas lo han utilizado para detectar rupturas en las células B.
En su nuevo trabajo, los científicos analizaron las roturas de doble cadena en los genomas de las células madre y progenitoras neurales primarias del cerebro de los ratones jóvenes. "No buscamos ninguna ruptura en particular", dice Alt. Sin embargo, ellosdescubrieron miles de descansos que cayeron cerca uno del otro. "Encontramos 27 grupos de descansos que ocurrieron de manera muy reproducible", dice Alt.
Aunque la mayoría del genoma humano no está formado por genes, los 27 grupos identificados por el equipo de Alt se ubicaron en genes. Casi todos estos genes participaron en dos funciones vitales, determinaron los investigadores. Quince de los genes codificanproteínas que permiten que las neuronas se adhieran a sus vecinos, una habilidad que ayuda a organizar las diferentes partes del cerebro. Y 22 de los genes están involucrados en la formación o actividad de las sinapsis, las uniones entre las neuronas a través de las cuales viajan los impulsos cerebrales.
¿Por qué los 27 genes que los investigadores identificaron se rompen tan fácilmente? Todos son grandes, pero el equipo determinó que su tamaño no explicaba su fragilidad. Sin embargo, otra similitud entre los genes podría ofrecer una explicación. Cuando una célula duplica suEl ADN en preparación para la división, estos genes están entre los últimos en ser copiados. Debido a su tardanza, la maquinaria molecular que lee los genes para permitir la síntesis de proteínas podría colisionar con la maquinaria molecular que está copiando los genes.-se quiebra el filamento, sugieren los investigadores.
Lo que está claro es que cuando estos genes frágiles se rompen, las consecuencias pueden ser graves. Estudios previos han relacionado las mutaciones en los genes con una variedad de trastornos del desarrollo neurológico o neuropsiquiátrico como la esquizofrenia, el trastorno del espectro autista y el trastorno bipolar. Los genesTambién se pierden con frecuencia en algunos tipos de cánceres, incluidos el glioblastoma del cáncer de cerebro y el cáncer de próstata.
Alt y sus colegas quieren ver más de cerca los descansos y responder preguntas como cómo cambian las funciones de las neuronas. Él dice que esos resultados podrían proporcionar pistas sobre si los descansos tienen una ventaja y sirven como "una forma dediversidad cableada "al crear diferentes variedades de neuronas que pueden asumir diferentes tareas.
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Materiales proporcionado por Instituto Médico Howard Hughes . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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