Las vacunas suelen ser la mejor defensa de la medicina contra los microbios más mortales del mundo. Sin embargo, el VIH es tan mutable que hasta ahora ha evadido de manera efectiva tanto el sistema inmunitario humano como los intentos de los científicos de hacer una vacuna eficaz para protegerse contra él. Ahora, investigadores deLa Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania ha descubierto cómo hacer una herramienta de investigación mucho mejor que esperan que abra la puerta a nuevos y mejores diseños de vacunas contra el VIH. George M. Shaw, MD, PhD, profesor de hematología/ Oncología y Microbiología, y Hui Li, MD, profesor asistente de investigación de Hematología / Oncología, publicó sus resultados en la primera edición en línea de la Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
Una vacuna preventiva ideal funciona presentando componentes no infecciosos o una forma debilitada de un microbio a las células inmunes del huésped para preparar el sistema para el contacto futuro con el invasor. Esto permite que el sistema inmunitario realice un ataque contra un microbio que tieneya visto.
Pero en el caso de la lucha contra el SIDA, la capacidad del VIH para mutar rápidamente, especialmente su proteína de la capa externa, la envoltura, plantea un desafío especial para el desarrollo de la vacuna. También lo hace el hecho de que la envoltura está cubierta con azúcares derivados del huésped queel sistema inmunitario humano no puede reconocerse como extraño. Estas y otras características del VIH han obstaculizado el desarrollo de vacunas durante más de 30 años. A pesar de estos obstáculos, se han logrado avances sustanciales en el desarrollo de vacunas contra el VIH y se están desarrollando varias vacunas candidatas prometedoras.Sin embargo, otro obstáculo para el progreso ha sido la ausencia de un buen modelo animal para evaluar las vacunas contra el VIH. Los sistemas inmunes de animales pequeños como ratones, conejos y conejillos de indias son demasiado diferentes del sistema inmunitario humano para ser útiles.
Los monos rhesus son primates cuyo sistema inmunitario está mucho más cerca del de los humanos, pero el VIH no puede infectar ni replicarse en los monos. Para superar este obstáculo, los investigadores desarrollaron virus de inmunodeficiencia humana simios quiméricos SHIV, virus genéticamente modificados que contienen la envoltura deVIH pero con otros componentes virales del virus de la inmunodeficiencia simia SIV, que infecta naturalmente a los monos, por lo que los SHIV parecen tener lo mejor de ambos mundos: portaban la envoltura del VIH y se replicaban en los monos, causando una enfermedad similar al SIDA.
Pero todavía había un problema: un problema imprevisto con SHIV. Las únicas envolturas de VIH que permitirían a los SHIV infectar a los monos rhesus eran aquellas que fueron adaptadas de manera artificial para unirse a la molécula rhesus CD4, el principal receptor del VIH.Como un subproducto de esta adaptación, los SHIV perdieron sus defensas naturales a los anticuerpos. Esto hizo que los SHIV fueran de poco valor para la investigación de la vacuna contra el VIH.
Ahora, Shaw, Li y sus colegas han encontrado una manera de superar estos obstáculos y hacer un SHIV mucho mejor, uno que imite de cerca la infección por VIH en humanos.
"Descubrimos que cambiar un solo aminoácido en la proteína de la cubierta de la envoltura de las cepas de VIH que ocurren naturalmente condujo a diferencias dramáticas en la capacidad de los SHIV para infectar a los monos, al mismo tiempo que retiene las características nativas de la envoltura del virus ysu interacción con el sistema inmune humano ", dijo Shaw.
"Este es un descubrimiento habilitante para el campo de la vacuna contra el VIH porque permite a los científicos por primera vez estudiar de manera controlada y reproducible la interacción de las proteínas naturales de la envoltura del VIH con los linfocitos de mono B, que son estimulados para producir anticuerpos protectores".Dijo Li
El sobre es clave Muchos virus, incluidos la gripe y el VIH, están cubiertos por una membrana protectora llamada sobre. Incrustado en este sobre están las proteínas y los azúcares virales y del huésped. El sobre viral se fusiona con la célula huésped, permitiendo que los genes viralesingrese la célula anfitriona y replique.
La envoltura externa del VIH está cubierta por moléculas de azúcar del huésped, lo que dificulta que el sistema inmunitario del huésped reconozca el virus como extraño. Para que una vacuna apunte al virus, debe provocar anticuerpos que pasen este escudo de azúcar y se unan al virusproteínas específicas. Aquí es donde entran los nuevos SHIV: expresan una envoltura que imita de cerca a las que se encuentran en las cepas de VIH que ocurren naturalmente. Como tal, los nuevos SHIV pueden usarse como un sistema de prueba para obtener anticuerpos protectores en monos y como desafíovirus para determinar si los anticuerpos inducidos por la vacuna protegen contra la infección por VIH.
En el estudio de PNAS, Li y Shaw plantearon la hipótesis de que cambiar la afinidad de unión de la envoltura del VIH al mono rhesus CD4, el receptor primario del VIH, sería la clave para un diseño SHIV exitoso. Sin embargo, esta estrategia debe hacerse sin alterar elcaracterísticas protectoras naturales de la envoltura. Para probar esta hipótesis, examinaron la historia evolutiva de todos los tipos de virus de inmunodeficiencia relacionados con el VIH que infectan naturalmente a humanos y primates subhumanos para buscar aminoácidos bajo una fuerte presión de selección positiva a medida que los virus se propagan de una especie de primates aotro.
Se centraron en un aminoácido de aproximadamente 850 que comprende la envoltura viral. Este aminoácido, llamado "Env375", resultó ser la clave. "Cambiar este aminoácido en el VIH para parecerse a las variantes encontradas en SIV mejorado"La entrada de SHIV en las células T CD4 de mono por mil veces", dijo Li. "Fue como la noche y el día".
Avanzando rápidamente tras este descubrimiento, Li y Shaw han creado un conjunto de "SHIV de diseño" que contienen envolturas de VIH de particular interés de investigación. Estas envolturas de VIH en el contexto de infección humana han provocado anticuerpos ampliamente neutralizantes, lo últimoobjetivo de la investigación de la vacuna contra el VIH. El equipo infectó a los macacos rhesus con los "SHIV de diseño" y los monitoreó de cerca para el desarrollo de anticuerpos neutralizantes. Ya han observado en numerosos animales infectados que el virus SHIV y la respuesta de anticuerpos del huésped están evolucionando de manera muy cercanaasemejarse a la infección humana por VIH-1.
"Estos resultados nos han dado la esperanza de que los nuevos SHIV realmente cambiarán el juego para la investigación de la vacuna contra el VIH", dijo Shaw. Los SHIV se replicaron persistentemente a concentraciones comparables a los niveles de VIH-1 en humanos y provocaron respuestas de anticuerpos neutralizantes típicos deVIH-1.
"Identificamos la unión de CD4 macaco rhesus como un determinante crítico para la infección productiva por SHIV en los monos y las mutaciones Env375 que influyen en esto", dijo Shaw. "Este descubrimiento representa una estrategia novedosa y generalizable para construir SHIV con glicoproteínas de envoltura de particular interés,incluidos los que provocan anticuerpos ampliamente neutralizantes en humanos o los que se unen a receptores particulares de células B ".
Los siguientes pasos del grupo incluyen evaluar las vías moleculares por las cuales la envoltura del VIH y los anticuerpos neutralizantes correspondientes evolucionan conjuntamente en humanos y en macacos rhesus, lo que lleva al desarrollo de anticuerpos protectores ampliamente neutralizantes. Al usar este enfoque, Li y Shaw esperanusar infecciones SHIV de macacos rhesus como guía para el desarrollo exitoso de vacunas contra el VIH en humanos.
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Materiales proporcionado por Perelman School of Medicine en la Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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