Las células madre cancerosas resisten la terapia y son una causa importante de recaída, mucho después de que se haya eliminado la mayor parte de un tumor. Un estudio del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado publicado en el Revista del Instituto Nacional del Cáncer proporciona la imagen más completa hasta la fecha de las células madre del cáncer de cabeza y cuello, identificando las vías genéticas que las células madre del cáncer secuestran para promover el crecimiento tumoral y visualizando el proceso de "división asimétrica" que permite que una célula madre cree células tumorales mientras retienesu propio perfil similar al del tallo. El estudio es el resultado de siete años de investigación e innovación, incluido el desarrollo de técnicas novedosas que permitieron a los investigadores identificar, cosechar y hacer crecer estas escurridizas células madre en poblaciones lo suficientemente grandes como para estudiar.de trabajo proporciona objetivos específicos para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer.
"Queríamos determinar las relaciones entre las alteraciones genéticas clave y cómo las células madre del cáncer de cabeza y cuello aprovechan esas alteraciones para impulsar la iniciación y el crecimiento", dice el investigador del Centro de Cáncer de CU Antonio Jimeno, MD, PhD, el profesor dotado de Daniel y Janet Mordecaipara la investigación de células madre del cáncer, director del Programa de Investigación Clínica del Cáncer de Cabeza y Cuello de la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado, y autor principal del artículo. El proyecto actual se realizó en colaboración con el Centro Gates de Medicina Regenerativa del cual el Dr. Jimeno esmiembro de la facultad. Jimeno comenzó su trabajo con las células madre del cáncer como post-doctorado en la Universidad Johns Hopkins, pero como explica, "me concentré en las células madre del cáncer de cabeza y cuello porque ha habido un aumento en la incidencia de cáncer de cabeza y cuello de aproximadamentecincuenta por ciento en los últimos diez años en los EE. UU. y necesitamos comprender mejor cuál es la raíz de esta enfermedad ".
Anteriormente, un desafío importante para caracterizar las células madre del cáncer ha sido reunir una población celular lo suficientemente grande como para estudiarla.
"Hay mucho 'ruido' en las células y se necesitan muchas porque solo con unas pocas células, es imposible saber cuáles de estas diferencias genéticas son características significativas de las células madre cancerosas y cuáles son solo ruido genético,"dice el primer autor Stephen Keysar, PhD, profesor asistente de investigación en el laboratorio de Jimeno.
Para resolver este problema, el grupo primero recolectó muestras de tumores de un mayor número de pacientes con cáncer de cabeza y cuello, 10 pacientes en total, más que en cualquier estudio anterior. Estas muestras representaron tumores asociados con el consumo de alcohol y tabaco ytumores causados por el virus del papiloma humano VPH.
"Es importante recordar siempre que pudimos marcar la diferencia gracias a la generosidad de nuestros pacientes, que nos permitieron trabajar con modelos representativos de cáncer", dice Jimeno.
Estos tumores se cultivaron en ratones. Posteriormente, el grupo emprendió el minucioso proceso de aislar suficientes células para estudios genéticos y trasplantar uno por uno estas muestras de tumor derivadas del paciente en nuevos ratones para estudiar cómo las células madre del cáncer inician el crecimiento del tumor.
"A veces tomaba un año obtener suficientes células para estudiar", dice Keysar.
"Antonio es un gran ejemplo de perseverancia", dice Dennis Roop, PhD, director del Gates Center y también investigador en el CU Cancer Center y la persona a quien Jimeno acredita con 'gran parte de la filosofía detrás de este trabajo' ".Antonio estaba presentando todas estas subvenciones, y los revisores decían: 'No hay forma de que puedas hacer esto; no hay forma de que obtengas suficientes celdas para caracterizar'. Simplemente encontró formas de demostrar que estaban equivocados ".
Esto incluyó el apalancamiento de fondos privados de investigación, principalmente del Centro Gates de Medicina Regenerativa, la Fundación Daniel y Janet Mordecai y el Fondo de Subvenciones Peter y Rhondda.
"La financiación privada permitió a Antonio hacer el trabajo preliminar y desarrollar las técnicas que eventualmente hicieron que sus propuestas al NIH fueran tan convincentes que pudo obtener apoyo. En el caso de aquellos de nosotros que estamos obligados a hacer lo que hacemos, ustedsimplemente encuentre una manera de lograr estas cosas. Este es un gran ejemplo de cómo la financiación puente del sector privado puede hacer avanzar la investigación ", dice Roop.
Esto es lo que encontró el grupo :
Primero, las células madre de cáncer de cabeza y cuello son, de hecho, distintas de las células que se dividen rápidamente que forman la mayor parte de los tumores, y hay poca diferencia entre las células madre de cáncer en los cánceres de VPH + y VPH +. Ambos están marcados por la expresión de CD44y la actividad del aldehído, y ambos utilizan la vía clave PI3K para impulsar su supervivencia, crecimiento y resistencia a las terapias contra el cáncer. El grupo descubrió que la vía PI3K, que es la alteración más común en el cáncer de cabeza y cuello, luego despliega SOX2, unfactor de transcripción, para activar programas que modulan la "potencia madre" dentro del núcleo de la célula. Por ejemplo, se encontró que SOX2 controla la actividad aldehído, que es un marcador común de células madre cancerosas y un conocido impulsor del crecimiento tumoral mediado por células madre cancerosas.
"En las células normales, PI3K se usa como un sensor de energía", explica Jimeno. "Para que una célula cancerosa actúe cancerosa, necesita flexibilidad metabólica, necesita poder usar la energía en exceso, y así'sensor de energía' es una vía que quiere secuestrar. Después de la quimioterapia, PI3K ayuda a que la célula se apague y capee la tormenta. Luego, cuando la quimioterapia desaparece, PI3K ayuda a que las células madre cancerosas comiencen a funcionar nuevamente ".
Las quimioterapias matan las células que se dividen rápidamente. PI3K apaga el metabolismo de las células madre cancerosas, colocando la célula en un estado latente. Esto le da a las células madre cancerosas la capacidad de evadir la trampa de la quimioterapia.
Entonces, ¿qué sucede cuando eliminas esta habilidad? Cuando el grupo eliminó SOX2 en modelos de ratón de cáncer de cabeza y cuello, los tumores se volvieron sensibles a las terapias que anteriormente habían fallado. Pero cuando el grupo amplificó SOX2, los tumores se volvieron aún más resistentes.
"Este hilo molecular de PI3K a SOX2 a aldehído fue responsable de todas las características que definen las células madre cancerosas", dice Keysar. Además, "dado que las células que expresan SOX2 se comportan completamente como células madre cancerosas, ahora tenemos una nueva herramienta de laboratoriopara estudiar la biología y la terapéutica de las células madre del cáncer "
El trabajo también permitió al grupo presenciar un evento del ciclo de células madre que, en el mejor de los casos, se había caracterizado solo parcialmente en cáncer de cabeza y cuello.
"Era como el leopardo de las nieves del Himalaya", dice Jimeno. "Sabíamos que existía debido a las huellas, pero nadie le había tomado una foto, es decir, hasta que alguien se posó pacientemente en una cresta congelada parados años con una cámara. Hicimos exactamente eso "
El evento al que se refiere Jimeno es la "división asimétrica" de las células madre cancerosas. Cuando una célula normal se divide, crea dos copias idénticas de sí misma. Sin embargo, si las células madre se dividen simétricamente, se obtendrían dos células madre pero no células diferenciadas, o dos células diferenciadas con la pérdida de la célula madre original. En cualquier caso, las células madre que se dividen simétricamente no podrían promover el crecimiento tumoral y al mismo tiempo retener su madre.
El grupo pudo documentar que cuando las células madre cancerosas se dividen, "no se dividen en dos iguales", dice Jimeno. "Una célula conserva un perfil madre y la otra va un paso más allá en la diferenciación".
En general, esta línea de investigación de siete años ofreció tres avances importantes: caracterizó las células madre del cáncer de cabeza y cuello; documentó la división asimétrica en las células madre del cáncer de cabeza y cuello; e identificó mecanismos genéticos que permiten que estas células madre del cáncer crezcany resistir la terapia. Es importante destacar que identificar estos mecanismos genéticos de resistencia también puede ayudar a los investigadores y médicos a superarla.
"Los inhibidores de SOX2 y aldehído ahora están bajo exploración, y también hemos realizado pruebas de los primeros inhibidores de PI3K aquí en el CU Cancer Center", dice Jimeno.
"Este ha sido un excelente ejemplo de ciencia de equipo", dice Roop. "Usted tiene a Antonio, un brillante joven clínico-científico, que lidera un grupo que incluye científicos básicos, patólogos, bioinformáticos y estadísticos, y su experienciapuede combinarse para atacar un problema de una manera que ningún individuo podría hacer por sí solo. Este trabajo proporcionará la base para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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