Un grupo de investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve ha completado un análisis molecular exhaustivo de un niño pequeño que se desarrolló como una mujer a pesar de tener un fondo genético masculino, denominado inversión sexual XY. El estudio identifica por primera vez cómo funciona la maquinariaLa destrucción de proteínas puede hacer que una persona esté en la frontera entre los patrones de desarrollo masculino y femenino.
El niño pequeño en el estudio tenía una mutación en el gen que codifica SRY, o región determinante del sexo del cromosoma Y, una proteína que inicia el desarrollo de los testículos en embriones. Se han encontrado previamente mutaciones en SRY que afectan la capacidad de la proteína para unirse aADN y activa genes específicos involucrados en la determinación del sexo. Se han encontrado muchas mutaciones en la superficie frontal del SRY, que contacta con sitios específicos en el ADN de los cromosomas. Dicha alteración impide el desarrollo de los testículos, lo que conduce a una falta de coincidencia entre el sexo cromosómico de un niño XY,normalmente masculino y características externas femenino. Esta falta de coincidencia designada inversión sexual XY evita la formación de testículos u ovarios funcionales, una afección a menudo asociada con gonadoblastoma, una forma rara de cáncer.
El nuevo análisis es inusual porque el SRY del niño, que contiene una mutación en la superficie posterior de la proteína, se une y dobla el ADN normalmente. Además, el padre y el tío paterno del niño tuvieron la misma mutación, pero no experimentaron ningún problema relacionadopara el desarrollo de los testículos o la fertilidad. Sus dos hermanos también tienen la mutación pero no tienen problemas relacionados con el desarrollo de los testículos. La mutación en este caso puede ser compatible con el desarrollo masculino o femenino, presumiblemente debido a otros genes o eventos fortuitos.
¿Por qué era el niño femenino? Para resolver este misterio, los investigadores examinaron la susceptibilidad de la variante SRY a la destrucción por el "proteasoma", una máquina molecular universal en las células de animales y plantas que destruye proteínas. La señal de tal destrucciónse proporciona mediante la fijación de una pequeña etiqueta de proteína ubicua, llamada ubiquitina. El descubrimiento de la ubiquitina y su papel en la señalización de proteínas para la destrucción del proteasoma condujo al Premio Nobel de Química 2004 al bioquímico estadounidense Irwin Rose y a los científicos israelíes Aaron Ciechanover y Avram Hershko.
Weiss y su equipo descubrieron que la mutación de la superficie posterior de SRY aumentó el marcado de ubiquitina y aceleró la destrucción por el proteasoma. La regulación del desarrollo masculino aumentó o disminuyó con el número restante de moléculas de SRY en cada célula que escapó de la destrucción. Esto pareceser el primer ejemplo de cómo el mecanismo de etiquetado de ubiquitina encontrado por Rose, Ciechanover y Hershko es responsable de hacer que un cambio genético sea ambiguo en un embrión humano o cualquier otro animal.
"Este informe del caso fue notable tanto por los detalles de la familia como por los aspectos moleculares", dijo Michael Weiss, MD, Ph.D., MBA, y Presidente del Departamento de Bioquímica de la Escuela de Medicina Case Western Reserve ". La familiael árbol estaba inusualmente completo, con el genotipo de los hermanos, padre y tío. Las gónadas de la hija también fueron examinadas después de la cirugía y exhibieron una forma temprana de cáncer gonadal. Sorprendentemente, nadie parece haber estudiado a esta familia o su mutación interesante desde una perspectiva biofísica.o hacia el objetivo de cómo la mutación podría afectar las propiedades reguladoras de genes de SRY "
Weiss y su equipo de investigación, incluidos los doctores Joseph Racca, Yen-Shan Chen, Yanwu Yang y Nelson Phillips, todos de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve, realizaron experimentos bioquímicos y basados en células para comprender cómo la variante SRY del niñointeractuó con sitios objetivo de ADN y con genes específicos de hombres.
Dijo Weiss, "La forma en que este niño se desarrolló en el útero representó una carrera entre la destrucción del proteasoma y la regulación de genes basada en el ADN". Para esta niña con cromosomas XY, ganó el proteasoma.
El estudio destaca los tenues pasos en el desarrollo embrionario relacionados con la determinación del sexo y cómo una sola mutación genética puede significar la diferencia entre hombre y mujer. El niño y su familia representan una aberración genética importante, proporcionando una justificación científica para la ambigüedad sexual. Segúnpara Weiss, el estudio "muestra que encontrar al paciente adecuado puede ser enormemente informativo para la ciencia básica"
La investigación de 24 páginas sin precedentes se publicó en el Revista de Química Biológica . Más tarde apareció en la revista Biología de la reproducción .
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad Case Western Reserve . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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