Los fármacos inhibidores del punto de control que estimulan el sistema inmunitario para combatir el cáncer deben parte de su existencia a enfermedades infecciosas. Los microbios que causan enfermedades como el VIH, la malaria y la hepatitis C explotan y a menudo activan las mismas vías de control: los receptores de la superficie celular como CTLA4y PD-1: para ralentizar las células inmunes y evitar su eliminación por el huésped.
las células T que se supone que eliminan una infección, en cambio, se "agotan". Los receptores de la superficie celular actúan naturalmente como frenos para decirle al sistema inmunitario que no reaccione con tanta fuerza durante situaciones normales y ayudar al sistema inmunitario a evitar dañar el tejido sanoo causar autoinmunidad. El bloqueo de PD-1 puede revitalizar las células T agotadas y mejorar el control de las infecciones crónicas y el cáncer. Sin embargo, no está claro si el bloqueo de PD-1 puede reprogramar las células T agotadas en células T de memoria duraderas.
E. John Wherry, PhD, director del Instituto de Inmunología de Penn y el distinguido profesor de Microbiología del Presidente Barbara y Richard Schiffrin, en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania, y sus colegas descubrieron que revitalizar las células T agotadas enlos ratones que usaron un bloqueo PD-L1 causaron el desarrollo de muy pocas células de memoria T. Después del bloqueo, las células T revigorizadas se volvieron a agotar si el antígeno del virus permanecía alto, y no pudieron convertirse en células T de memoria cuando se eliminó el virus.Publicaron sus hallazgos en la edición de esta semana de ciencia .
El equipo descubrió que las células T agotadas adquirieron un perfil epigenético distinto de las células T efectoras o de memoria. Estos dos últimos tipos de células pueden generar respuestas inmunes efectivas a virus y tumores; mientras que las células T agotadas fallan y las células T de memoria, en particular,para efectos duraderos y duraderos.
La epigenética es la forma en que las modificaciones químicas del ADN y las proteínas que se unen al ADN determinan qué genes son expresados por un tipo de célula. Los perfiles epigenéticos pueden ser altamente estables y confieren identidad a largo plazo a una célula. En otras palabras, la razón por la cual un hígadola célula sigue siendo una célula hepática y no se convierte en una célula pulmonar, se debe en gran medida a la epigenética, ya que tanto las células hepáticas como las pulmonares tienen los mismos genes. "Lo que nos dicen estos nuevos hallazgos sobre las células T agotadas es que el perfil epigenético único de la T agotadalas células hacen que estas células expresen un conjunto global diferente de genes en comparación con la memoria o las células T efectoras ", dijo Wherry. Sin embargo, este patrón epigenético solo cambió mínimamente después del bloqueo PD-L1. Esto evitó que estas células T agotadas se transformaran enmás efector protector o tipos de células de memoria.
"Nos sorprendió que el perfil epigenético de las células T agotadas no fuera reprogramado", dijo Wherry. "En cambio, el beneficio que vemos después del bloqueo de la vía PD-1 es causado solo por cambios transitorios en la expresión génica que no son duraderos, en lugar dereprogramación epigenética permanente ". Estos hallazgos sugirieron que las células T agotadas son un linaje distinto de células T en sí mismas en lugar de ser simplemente células efectoras o memoria T restringidas por vías de control". Predijimos que las células T agotadas no tendrían una epigenética distintaperfil pero tienen la flexibilidad molecular para obtener memoria inmune ", dijo Wherry." Pero descubrimos que las células T agotadas están bastante establecidas en sus formas ".
"Creemos que esto muestra que la inflexibilidad del destino epigenético puede limitar las inmunoterapias actuales basadas en los inhibidores del punto de control PD-1", dijo el primer autor Kristen Pauken, PhD, investigador postdoctoral en el laboratorio de Wherry. La mayoría de los pacientes con cáncer responden bien a los bloqueos PD-1al principio, pero la respuesta no es sostenida. Este estudio muestra cómo las células T agotadas no mantienen un cambio duradero a un perfil de células T efectoras, aunque en la clínica, los inhibidores de los puntos de control son bien tolerados y sus efectos secundarios, como la autoinmunidad, generalmente son manejablesEsta falta de durabilidad clínicamente no está bien caracterizada, pero estos resultados sugieren que es probable, al menos parcialmente, debido a la falta de reprogramación sostenida o permanente de las células T agotadas.
En un estudio complementario también publicado en Science, Nick Haining, MD, y sus colegas del Instituto de Cáncer Dana-Farber, también encontraron un paisaje epigenético distinto para las células T agotadas en ratones y humanos, y pudieron atribuir funciones clave en Tagotamiento celular de algunos de estos cambios epigenéticos. Wherry y Pauken son coautores de este estudio.
Wherry, junto con sus colegas del Instituto Parker de Inmunoterapia del Cáncer en Penn, participan en múltiples ensayos relacionados con puntos de control, en melanoma, cáncer de pulmón, carcinoma de células renales y otros, incluida la combinación del bloqueo del punto de control con la radiación. El objetivo finales comprender con precisión los mecanismos de la eficacia del bloqueo del punto de control y llevar inmunoterapias sostenibles de próxima generación a incluso más pacientes, tal vez mediante el uso de medicamentos epigenéticos en combinación con el bloqueo del punto de control para permitir la reprogramación epigenética de las células T agotadas en células T de memoria duraderas y funcionales.
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Materiales proporcionado por Perelman School of Medicine en la Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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