Los científicos de Rockefeller han creado el primer mapa tridimensional de la proteína responsable de la fibrosis quística, una enfermedad hereditaria para la que no hay cura. Este logro, descrito el 1 de diciembre Celda , ofrece el tipo de información esencial para comprender y tratar mejor esta enfermedad, que a menudo es mortal, y que obstruye los pulmones con moco pegajoso, lo que provoca problemas respiratorios o infecciones respiratorias.
"Con la estructura tridimensional, que hemos resuelto hasta el nivel de los átomos, podemos decir más sobre cómo funciona normalmente la proteína de fibrosis quística y visualizar cómo se altera en los pacientes", dice el autor principal Jue Chen, WilliamE. Ford Profesor y jefe del Laboratorio de Biología y Biofísica de Membranas.
Chen y el primer autor Zhe Zhang, un postdoc en su laboratorio, trazaron las ubicaciones de las mutaciones que causan enfermedades dentro de la estructura y revelaron un punto vulnerable en la proteína que parece ser responsable de muchos casos de la enfermedad ". Al examinar lo que ocurremal aquí y en otros sitios, esperamos que sea posible idear tratamientos que corrijan estos errores ", dice Zhang.
Moléculas sobre hielo
La proteína en cuestión, el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística CFTR, forma un canal en las superficies de las células que permite que las partículas de cloruro, un componente de la sal, pasen a través de la membrana celular. Debido a que la distribución de la sal afecta elmovimiento del agua, una interrupción en el canal deshidrata el moco que recubre ciertos órganos, incluidos los pulmones, donde la acumulación de moco espeso puede permitir que las bacterias florezcan y potencialmente provocar complicaciones potencialmente mortales.
Hasta ahora, los científicos han identificado cientos de mutaciones en el gen de CFTR que pueden causar esta enfermedad. Hasta ahora, no ha quedado del todo claro cómo estos errores interfieren con el canal, ya que los investigadores no han podido determinar su estructura.
El problema principal era que CFTR resistió los esfuerzos de los científicos para convertirlo en cristales, un paso esencial en el método estándar para determinar la estructura de una molécula. Entonces, Chen y Zhang usaron una técnica avanzada conocida como microscopía crioelectrónica, en el que las moléculas se congelan en hielo sin necesidad de convertirse en cristales.
Con el equipo de última generación instalado en el Centro de recursos de microscopía de crioelectrones Lipper Evelyn Gruss de Rockefeller en 2014, Chen y Zhang tomaron fotos de casi un millón de moléculas de CFTR congeladas en una fina capa de hielo. Al compilar las dosinstantáneas dimensionales, crearon la primera estructura tridimensional completa de la proteína de fibrosis quística.
abriendo la puerta
Dentro de la estructura, que se asemeja a una pinza de ropa incrustada dentro de la membrana protectora de la célula, los investigadores vieron un vistazo de la mecánica por la cual el canal se abre y se cierra. Estos incluyeron el primer vistazo de un fragmento misterioso de CFTR, conocido como el dominio RSe asienta entre las puntas de la pinza para la ropa, manteniendo el canal cerrado al evitar el movimiento normal de las puntas.
"Ver el primer vistazo de la molécula completa se sintió como un privilegio", dice David Gadsby, Patrick A. Gerschel, profesor de familia en Rockefeller y jefe del Laboratorio de Fisiología Cardíaca y de Membrana. Gadsby, que ha estado estudiando la proteína CFTR durante25 años, no participó directamente en la determinación de la estructura, pero ayudó a Chen y Zhang a interpretar sus hallazgos. "Fue fantástico", dice. "Era como si la Madre Naturaleza finalmente hubiera abierto una puerta que durante mucho tiempo había estado cerrada".
Mapeo de mutaciones
Dentro de la nueva estructura, Zhang y Chen identificaron 46 sitios que están alterados por mutaciones que causan enfermedades. Surgió una tendencia sorprendente: la mitad del canal tenía muchos más errores que el otro, incluido uno responsable del 70 por ciento de la enfermedadUna inspección del mapa reveló que esta parte de la proteína contiene una articulación débil más vulnerable a la interrupción.
"Creemos que este es un buen lugar para comenzar a buscar formas de tratar la fibrosis quística en su origen", dice Chen, quien también es investigador del Instituto Médico Howard Hughes. "Si fuera un bioquímico que desarrolla medicamentos, buscaríaalgo que podría actuar un poco como pegamento para fortalecer este punto débil dentro de la proteína "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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