Una de las formas más significativas en que el cerebro humano es único es el tamaño y la estructura de la corteza cerebral. Pero, ¿qué impulsa el crecimiento de la corteza humana, probablemente la base de nuestras habilidades intelectuales únicas?
En una investigación publicada en la revista Célula madre celular - en un estudio titulado, Inducción de expansión y plegamiento en organoides cerebrales humanos - los investigadores del Instituto Whitehead proporcionan información sobre una vía genética específica que parece regular el crecimiento, la estructura y la organización de la corteza humana. También demuestranque los organoides cerebrales humanos en 3D versiones en miniatura de estructuras cerebrales específicas cultivadas en laboratorio pueden ser efectivos para modelar los procesos moleculares, celulares y anatómicos del desarrollo del cerebro humano, y sugieren una nueva ruta para identificar las células afectadas por el zikavirus.
"Descubrimos que el aumento de la proliferación de las células progenitoras neurales NP induce la expansión del tejido cortical y el plegamiento cortical en los organoides cerebrales humanos", dice Yun Li, autor principal del estudio e investigador postdoctoral en el Instituto Whitehead.determinamos que la eliminación del gen PTEN permite una mayor señalización del factor de crecimiento en la célula, liberando su potencial de crecimiento y estimulando la proliferación ".
Estos hallazgos respaldan la idea de que un aumento en el potencial proliferativo de las NP contribuye a la expansión de la neocorteza cerebral humana y a la aparición del plegamiento de la superficie.
Con NP normales, el organoide humano se convirtió en grupos de células relativamente pequeñas con apariencia de superficie lisa, mostrando algunas características del desarrollo muy temprano de una corteza humana. Sin embargo, la eliminación de PTEN permitió a la población progenitora continuar expandiéndose y retrasó su diferenciación en tipos específicosde neuronas, ambas características clave de la corteza humana en desarrollo. "Debido a que los NP mutantes de PTEN experimentaron más rondas de división y conservaron su estado progenitor durante un período prolongado, los organoides se hicieron significativamente más grandes y se habían doblado sustancialmente el tejido cortical", explica Julien Muffat, también autor principal e investigador postdoctoral en el Instituto Whitehead.
Por el contrario, descubrieron que si bien la eliminación de PTEN en las células de ratón crea un organoide algo más grande de lo normal, no conduce a una expansión significativa de NP o al plegamiento ". Estudios anteriores han sugerido que la variación anormal en la expresión de PTEN puede jugar un papel importantepapel en la conducción de las condiciones de desarrollo cerebral que conducen a síndromes como los trastornos del espectro autista ", dice Rudolf Jaenisch, miembro fundador del Instituto Whitehead y autor principal del estudio." Nuestros hallazgos sugieren que la vía PTEN también es un mecanismo importante para controlar la estructura cerebraldiferencias observadas entre especies "
Los investigadores de Whitehead decidieron enfocarse en el gen PTEN porque previamente se había demostrado que tenía alguna función en el desarrollo cortical y que tenía un papel en la regulación de las células progenitoras de varios linajes. En particular, las mutaciones de pérdida de función PTEN se han asociado conmacrocefalia humana.
En este estudio, la eliminación del gen PTEN aumentó la activación de la vía PI3K-AKT y, por lo tanto, mejoró la actividad de AKT en los NP humanos que comprenden los organoides cerebrales humanos 3D; promovió el reingreso del ciclo celular y la diferenciación neuronal transitoriamente retrasada, lo que resultó enuna marcada expansión de la glía radial y la población progenitora intermedia. Validando el mecanismo molecular en el trabajo con PTEN, los investigadores utilizaron inhibidores farmacológicos de AKT para revertir el efecto de la eliminación de PTEN. También descubrieron que podían regular el grado de expansión y plegamiento mediantesintonizando la fuerza de la señalización de AKT: con una señalización reducida que resulta en organoides más pequeños y lisos, y una mayor señalización que produce organoides más grandes y más plegados.
Finalmente, los investigadores utilizaron el sistema organoide cerebral humano 3D para mostrar que la infección con el virus del Zika perjudica el crecimiento cortical y el plegamiento. En los organoides, la infección por Zika al inicio del plegamiento de la superficie día 19 de desarrollo condujo a una apoptosis generalizada; y, diez días después, había obstaculizado severamente el crecimiento de organoides y el plegamiento de la superficie.de células progenitoras.
"Aunque no es un objetivo original de nuestro estudio, hemos demostrado que los organoides corticales humanos en 3D pueden ser muy efectivos para el modelado del Zika, lo que permite a los investigadores observar cómo el tejido cerebral humano reacciona a la infección y probar posibles tratamientos", dijo Lidice.
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Materiales proporcionado por Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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