La búsqueda para comprender una infección prolongada en un bebé que recibe tratamiento para la leucemia ha llevado al descubrimiento del Hospital de Investigación Infantil St. Jude de una mutación que permite a las bacterias tolerar la terapia antibiótica normalmente efectiva. El informe aparece hoy en la revista científica mBio .
"Estos hallazgos detallan una 'tormenta perfecta' para el desarrollo de tolerancia a los antibióticos por parte de bacterias que ya representan un desafío clínico", dijo el autor correspondiente Jason Rosch, Ph.D., miembro asistente del Departamento de Enfermedades Infecciosas de St. Jude.el coautor correspondiente Joshua Wolf, MBBS, miembro asistente del mismo departamento: "Las mismas condiciones pueden estar presentes en otros pacientes con sistemas inmunes que han sido comprometidos por la quimioterapia o la enfermedad".
La "tormenta perfecta" involucró a una paciente de St. Jude que tenía seis semanas cuando le diagnosticaron leucemia mieloide aguda. El tratamiento contra el cáncer eliminó sus glóbulos blancos, que ayudan a proteger contra la infección, y a pesar de las medidas de control de infección,ella desarrolló una infección del torrente sanguíneo con resistente a la vancomicina Enterococcus faecium VRE. La infección persistió durante 28 días y solo se resolvió después de que su sistema inmunitario se recuperó. Luego completó con éxito el tratamiento del cáncer
La secuenciación de ADN en profundidad de 22 muestras de VRE recolectadas durante la infección del paciente ayudó a los investigadores a vincular la infección prolongada con una mutación puntual en el gen relA de VRE.
La mutación activó de manera inapropiada la estricta vía de respuesta, que las bacterias usan para sobrevivir bajo estrés y para tolerar antibióticos. La mutación resultó en niveles elevados de la molécula de señalización alarmona. El aumento de la alarma probablemente preparó a la bacteria para sobrevivir a la exposición a múltiples antibióticos, según los investigadoresdijo.
Aunque las pruebas de laboratorio convencionales sugirieron que el VRE mutante debería seguir siendo susceptible a los antibióticos utilizados para tratar la infección, las pruebas de investigación especiales mostraron que el VRE mutante relA tolera dosis significativamente más altas de antibióticos que la cepa original cuando la bacteria creció en colonias viscosasllamados biopelículas.
Las biopelículas bacterianas se desarrollan en catéteres, válvulas cardíacas y otras superficies del cuerpo. Las biopelículas presentan células latentes llamadas células persistentes que están protegidas del sistema inmunitario y son difíciles de erradicar con los antibióticos disponibles.
"Esta mutación tiene una importancia clínica particular porque los antibióticos involucrados, linezolid y daptomicina, son la última línea de defensa contra la infección por VRE", dijo Wolf.
Entre los compuestos prometedores en desarrollo para el tratamiento de biopelículas bacterianas se encuentra el antibiótico experimental ADEP-4. Funciona activando una enzima para matar las células persistentes y erradicar la biopelícula bacteriana.
Los investigadores en este estudio informaron que ADEP-4 mató a VRE relA-mutante y no mutante que crece en biopelícula en el laboratorio. "En el futuro, compuestos como ADEP-4 pueden proporcionar un nuevo enfoque para resolver infecciones persistentes", dijo Wolf.
La evidencia obtenida del seguimiento de la evolución de VRE a lo largo de la infección sugirió que el estado inmunocomprometido del paciente era esencial para la supervivencia del VRE mutante, dijo Rosch. La transcripción del gen se alteró significativamente en VRE relA-mutante y produjo biopelículas que eran menos robustas yposiblemente improbable de lo contrario sobrevivir.
"El caso amplía nuestra comprensión del papel de la respuesta estricta en la susceptibilidad y la tolerancia a una amplia gama de antibióticos, especialmente en las biopelículas", dijo Rosch. "También demuestra que estas mutaciones pueden desarrollarse y establecerse durante un ser humanoinfección."
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Materiales proporcionado por Hospital de investigación infantil St. Jude . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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