Tuberculosis TB, causada por el patógeno Mycobacterium tuberculosis , es un grave problema de salud mundial que representa 1.3 millones de muertes en todo el mundo anualmente. No existe una vacuna contra la TB, y el tratamiento es un curso de antibióticos múltiples de 6 a 9 meses, lo que resulta en altas tasas de incumplimiento y la aparición decepas resistentes a los medicamentos Los científicos financiados por el Instituto Nacional de Imagen Biomédica y Bioingeniería utilizaron computadoras para modelar la formación de granulomas de tuberculosis en el pulmón, la forma no activa latente de infección que se encuentra en 2 mil millones de personas en todo el mundo 11 millones enEE. UU. que puede activarse para convertirse en una infección potencialmente mortal. El empleo de un modelo informático tiene como objetivo acelerar el análisis del complejo ciclo de vida de la TB e identificar nuevos antibióticos potenciales, objetivos antibióticos y biomarcadores que puedan predecir la transición a una infección activa.
el granuloma de TB se forma en los pulmones cuando un individuo inhala la bacteria. La estructura granular se desarrolla a medida que las células inmunes atacan pero no pueden destruir la bacteria. En cambio, la bacteria ingresa y reside en las células inmunes, específicamente, formando macrófagosel centro del granuloma. Una gran cantidad de macrófagos no infectados son atraídos al sitio, que rodea las células infectadas centrales. El granuloma de 1-3 milímetros también contiene tejido fibroso y necrótico, así como una serie de otros tipos de células inmunes, por lo queUna estructura extremadamente compleja.
Combatir una infección en un tercio de la población mundial
Para Denise Kirschner, Ph.D., codirectora del Centro de Biología de Sistemas de la Universidad de Michigan y líder principal del grupo, la investigación de TB se centra en determinar qué hace que un granuloma sea uno que permanecerá latente versus unoque se descontrolará y propagará numerosas bacterias mortales.
"Descubrir los factores involucrados en el control del granuloma frente a aquellos que no pueden controlar el crecimiento bacteriano es un paso crítico en el desarrollo de tratamientos que podrían" congelar "los granulomas a un estado protector en los dos mil millones de portadores latentes", explica Grace Peng, Ph.D., Director del programa NIBIB para Modelado, Simulación y Análisis Matemáticos. "Modelado por computadora, también conocido como en silico el modelado de una enfermedad tan compleja nos permite trabajar hacia posibles tratamientos mucho más rápidamente ". El trabajo se informa en dos artículos en los números de abril de PLOS Biología Computacional y Infección e inmunidad .
Kirschner y sus colegas han recurrido al desarrollo y el estudio de modelos informáticos porque existen numerosas variables de interacción en el proceso de infección que incluyen tejidos, tipos de células tanto pulmonares como inmunes, factores de crecimiento y moléculas involucradas en la señalización de las células inmunes.como citocinas e interferones. El enfoque de investigación se llama modelado multiescala o MSM, para reflejar la capacidad de estudiar los procesos de la enfermedad a nivel molecular, celular y tisular, así como las interacciones que ocurren entre los niveles. El proyecto de Kirschner es parte de la multiescalaConsorcio de Modelado, coordinado por el Grupo Interagencial de Modelado y Análisis IMAG.
Aunque existen modelos animales de infección de TB, los resultados pueden tardar en emerger y también pueden ser costosos. Por ejemplo, lleva unos meses establecer una infección de TB en primates no humanos NHP. Sin embargo, los animalesLos resultados son una medida crítica de la validez de los modelos informáticos que se están desarrollando. Todas las características y aspectos de la infección por TB y la formación de granulomas, obtenidos de años de investigación en animales, son la base para construir el modelo informático de la infección por TB.
Kirschner explica que ejecutan simulaciones por computadora de infección y formación de granulomas para ver qué sucede cuando se eliminan algunos factores o se agrega una intervención farmacológica al modelo ". Luego comparamos los resultados obtenidos del modelo informático con los resultados de nuestros colaboradoresexperimentos más laboriosos en conejos, ratones o NHP. Como una forma de validar los modelos, si nuestros resultados son similares a los observados en animales, sabemos que el modelo está en el camino correcto y está replicando lo que sucede en el huésped. Si no, ajustaremos las entradas en el modelo en un esfuerzo por hacer que sea lo más similar posible a lo que se observa en los animales ". Este es un proceso altamente iterativo, según Kirschner.
Los investigadores realizan cambios en el modelo, como agregar computacionalmente un medicamento potencial o eliminar virtualmente el gen de una molécula producida por el sistema inmune para buscar cambios que hagan que el granuloma se mueva hacia un estado controlado. Los resultados podrían ayudar a descubrirde un medicamento que hace que el granuloma de TB sea más capaz de controlar el crecimiento bacteriano.
Búsqueda de biomarcadores que predicen el comportamiento del granuloma
Además de buscar posibles fármacos y objetivos farmacológicos para controlar la infección, el grupo también aborda un obstáculo importante para controlar la TB, que es la falta de biomarcadores precisos que puedan predecir la activación del granuloma. Esto es extremadamente importante dado el enorme ser humano latentereservorio para la transmisión potencial de la enfermedad. Como Kirschner lo expresa, "un individuo puede tener cientos de granulomas latentes, pero si solo uno se activa podría extenderse a los pulmones y sin tratamiento provocar la muerte o la transmisión de la infección a otros".
Por lo tanto, un esfuerzo crucial del grupo es identificar biomarcadores, cambios moleculares o celulares que se puedan medir con bastante facilidad a partir de la sangre, que proporcionarían información precisa para predecir si los granulomas pueden permanecer latentes o pasar a una infección activa.
La comunidad de investigadores de TB está de acuerdo en que tales biomarcadores son una de las mejores herramientas en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades, pero existe un debate sobre si dichos marcadores se pueden encontrar en el contexto del complejo entorno celular y molecular creado por una infección de TB.
Empleando grande en silico conjuntos de datos para identificar biomarcadores útiles
Para abordar el desafío de identificar biomarcadores válidos, el grupo creó un modelo computacional de múltiples órganos que rastrea la dinámica de la infección en los pulmones, la sangre y los ganglios linfáticos utilizando los extensos conjuntos de datos de primates no humanos que estaban disponibles. Este enfoque permitió la creaciónde miles de conjuntos de datos in silico para extraer biomarcadores potenciales.
Sus resultados preliminares identificaron dos tipos de células inmunes, células T CD4 + y CD8 +, que se movilizan para atacar varias moléculas de la superficie en la bacteria de la TB. Junto con el hecho de que las bacterias replicantes y no replicantes tienen diferentes proteínas de la superficie celular, la iniciallos experimentos sugieren que se podría desarrollar un biomarcador, fácilmente analizado en muestras de sangre, en función de la aparición de células T CD4 + y CD8 + específicas para la bacteria de la tuberculosis.
Los investigadores son optimistas de haber identificado un enfoque muy prometedor para establecer biomarcadores confiables. Los esfuerzos actuales se centran en identificar proteínas de superficie específicas de TB que son objetivo de las células T CD4 + y CD8 + y probarlas en su modelo computacional de múltiples órganos.La esperanza es que este proceso iterativo eventualmente disminuya las células inmunes específicas que están presentes en la sangre de los huéspedes durante las infecciones latentes o activas. Tal análisis de sangre sería fácil de usar en todos los entornos, incluidas las regiones rurales de bajos recursos.
Concluye Peng, "dada la naturaleza ubicua y compleja de la tuberculosis, es una suerte que el trabajo del grupo Kirschner avance rápidamente en nuestra comprensión de la interacción de la micobacteria con el huésped humano. Este parece ser un caso en el que se resuelve la complejidad del organismorequiere una asociación entre observaciones clínicas, estudios en animales y los elegantes modelos de computadora que el grupo continúa refinando ".
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Materiales proporcionado por Instituto Nacional de Imagen Biomédica y Bioingeniería . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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