Un equipo de investigadores dirigido por biofísicos de la Universidad de Washington se ha acercado un paso más al diseño de moléculas de medicamentos a medida que son más precisas y tienen menos efectos secundarios que la mayoría de los compuestos terapéuticos existentes.
Con la ayuda de la supercomputadora Mira, ubicada en la Instalación de Computación de Liderazgo Argonne en el Laboratorio Nacional Argonne del Departamento de Energía de EE. UU. DOE, los científicos han diseñado y verificado con éxito versiones estables de péptidos sintéticos, componentes que se unen para formar proteínasPublicaron su trabajo en un número reciente de Nature.
El protocolo computacional, que fue validado al ensamblar péptidos físicos en el laboratorio de química y compararlos con los modelos de computadora, algún día puede permitir a los desarrolladores de fármacos crear nuevos péptidos terapéuticos que se dirijan con precisión a moléculas específicas que causan enfermedades dentro del cuerpo. YLas ideas que los investigadores obtuvieron constituyen un avance significativo en la comprensión fundamental del plegamiento de proteínas.
"Que puedes diseñar moléculas desde cero que se pliegan en estructuras, algunas de las cuales son bastante diferentes a lo que ves en la naturaleza, demuestra una comprensión bastante fundamental de lo que sucede a nivel molecular", dijo David Baker, la Universidad deEl biofísico de Washington que dirigió la investigación: "Esa es ciertamente una de las cosas más emocionantes de este trabajo".
La mayoría de las drogas que los humanos usan para tratar la variedad de dolencias que sufrimos son las llamadas "moléculas pequeñas". Estos pequeños compuestos pasan fácilmente a través de diferentes sistemas corporales para atacar las proteínas receptoras tachonadas en las membranas de nuestras células.
La mayoría hace bien su trabajo, pero tienen un gran inconveniente: "La mayoría de los medicamentos que se usan en este momento son moléculas pequeñas, que son muy pequeñas e inespecíficas. Se unen a muchas cosas diferentes, lo que produce muchos efectos secundarios".dijo Vikram Mulligan, investigador postdoctoral en el laboratorio de Baker y coautor del artículo.
Los fármacos proteicos más complejos mejoran este problema, pero se dispersan con menos facilidad en todo el cuerpo porque las moléculas más voluminosas tienen más dificultades para pasar a través de los vasos sanguíneos, los revestimientos del tracto digestivo y otras barreras.
Y las proteínas, que son gigantes en la escala molecular, tienen varias capas de estructura que se superponen para hacerlas menos estáticas y más dinámicas, lo que hace que predecir su comportamiento vinculante sea una perspectiva difícil.
Pero entre los extremos de moléculas pequeñas, pero imprecisas, y proteínas flexibles, pero de alta especificidad, existe un término medio: péptidos. Estas cadenas cortas de aminoácidos, que normalmente se unen para formar proteínas complejas, pueden dirigirse a proteínas específicas.receptores, se difunden fácilmente en todo el cuerpo y también mantienen una estructura rígida.
Algunos péptidos naturales ya se usan como medicamentos, como la ciclosporina inmunosupresora, pero los investigadores podrían abrir un mundo de oportunidades farmacéuticas si pudieran diseñar y sintetizar péptidos.
Eso es precisamente lo que hicieron Baker y su equipo, ajustando el paquete de software Rosetta que crearon para el diseño de estructuras de proteínas para acomodar aminoácidos sintéticos que no existen en la naturaleza, además de los 20 aminoácidos naturales.
Después de diseñar los bloques de construcción químicos de los péptidos, los investigadores utilizaron la supercomputadora Mira, con sus 10 petaflops de potencia de procesamiento y más de 780,000 núcleos, para modelar decenas de formas o conformaciones potenciales que podrían tomar secuencias específicas de aminoácidos de la columna vertebral.
"Básicamente, tomamos muestras de millones y millones de estas conformaciones", dijo Yuri Alexeev, un especialista en proyectos de ciencias computacionales en Argonne Leadership Computing Facility, que es una instalación de usuarios de la Oficina de Ciencia de DOE ". Al mismo tiempo, también mejora elfunciones de energía ", que son medidas para describir la eficiencia y la estabilidad de cada posible disposición de plegado.
Aunque no fue coautor del artículo de Nature, Alexeev ayudó al equipo de Baker a ampliar los programas anteriores que había utilizado para diseñar proteínas para modelar péptidos en Mira.
Según Mulligan, ejecutar tantos cálculos simultáneamente sería prácticamente imposible sin la potencia informática de Mira.
"El gran desafío con el diseño de péptidos que se pliegan es que tienes una cadena de aminoácidos que puede existir en un número astronómico de conformaciones", dijo.
Baker y sus colegas le habían encomendado a Mira modelar millones de posibles conformaciones de péptidos antes, pero este estudio se destaca por dos razones.
Primero, los investigadores llegaron a un puñado de péptidos con conformaciones específicas que los cálculos pronosticados serían estables.
Segundo, cuando el laboratorio de Baker creó siete de estos péptidos en su laboratorio físico húmedo, la realidad de las conformaciones y la estabilidad de los péptidos se correspondía notablemente bien con los modelos de computadora.
"En el mejor de los casos, lo que sale de una computadora es una predicción, y en el peor de los casos, lo que sale de una computadora es una fantasía. Por lo tanto, nunca lo consideramos un resultado hasta que hayamos hecho la molécula en el laboratorio húmedoconfirmó que en realidad tiene la estructura para la que la diseñamos ", dijo Mulligan.
"Eso es exactamente lo que hicimos en este documento", dijo. "Hicimos un panel de estos péptidos que fueron diseñados para plegarse en formas muy específicas, formas diversas, y confirmamos experimentalmente que todos ellos se doblaron en las formas quenosotros diseñamos "
Si bien este experimento buscó crear péptidos totalmente nuevos en conformaciones estables como prueba de concepto, Mulligan dice que el laboratorio Baker ahora está avanzando para diseñar péptidos funcionales con objetivos específicos en mente.
La investigación adicional puede acercar al equipo a un protocolo que realmente podría usarse para diseñar fármacos peptídicos que se dirijan a un receptor específico, como los que hacen que los virus como el Ébola o el VIH sean susceptibles de ataque.
El trabajo se detalla en un documento en Naturaleza , "Diseño preciso de novo de péptidos restringidos hiperestables". El programa de Innovación y Novela Impacto Computacional en Teoría y Experimento INCITE otorgó tiempo de computadora; el proyecto también utilizó recursos del Laboratorio de Ciencias Moleculares Ambientales, una Oficina del DOE deCentro de usuarios de ciencias en el Laboratorio Nacional del Pacífico Noroeste
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Laboratorio Nacional de Argonne . Original escrito por Bob Grant. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :