La investigación dirigida por científicos de la UC San Francisco y la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve ha utilizado "organoides" cerebrales, pequeños modelos 3D de órganos humanos que los científicos cultivan en un plato para estudiar enfermedades, para identificar las causas de Miller-Síndrome de Dieker SMD, un trastorno genético raro que causa malformaciones cerebrales fatales.
El SMD es causado por la eliminación de una sección del cromosoma humano que contiene genes importantes para el desarrollo neural. El resultado es un cerebro cuya capa externa, la neocorteza, que normalmente está doblada y surcada para encajar más cerebro en un cráneo limitado, en su lugartiene una apariencia suave lisencefalia y a menudo es más pequeña de lo normal microcefalia. La enfermedad se acompaña de convulsiones graves y discapacidades intelectuales, y pocos bebés nacidos con SMD sobreviven más allá de la infancia.
En el nuevo estudio, publicado en línea el 19 de enero de 2017 en Célula madre celular - el equipo de investigación transformó las células de la piel de pacientes con SMD y adultos normales en células madre neurales, que colocaron en un sistema de cultivo tridimensional para desarrollar modelos organoides de la neocorteza humana con y sin el defecto genético que causa el SMD.
Observar de cerca el desarrollo de estos organoides MDS con el tiempo reveló que muchas células madre neurales mueren en las primeras etapas de desarrollo, y otras exhiben defectos en el movimiento celular y la división celular. Estos hallazgos podrían ayudar a explicar cómo la genética de MDS conduce a la lisencefalia, dicen los autores, al tiempo que ofrece información valiosa sobre el desarrollo normal del cerebro.
"El desarrollo de modelos de organoides corticales es un gran avance en la capacidad de los investigadores para estudiar cómo el desarrollo del cerebro humano puede salir mal, especialmente enfermedades como el SMD", dijo Tony Wynshaw-Boris, MD, PhD, presidente del Departamento de Genética yEstudios del genoma en la Facultad de medicina de la Universidad Case Western Reserve y coautor principal del nuevo estudio: "Esto nos ha permitido identificar nuevos factores celulares que contribuyen al síndrome de Miller-Dieker, que no se había modelado antes".
los organoides 'cerebro liso' revelan defectos en las células madre clave para el desarrollo del cerebro humano
La investigación previa sobre las causas de la lisencefalia se basó en modelos de ratón de la enfermedad, lo que sugiere que el principal impulsor del trastorno era un defecto en la capacidad de las neuronas jóvenes para migrar a la ubicación correcta en el cerebro. Pero Arnold Kriegstein,MD, PhD, profesor de neurología, director del Centro Eli y Edythe Broad de Medicina de Regeneración e Investigación de Células Madre de la UCSF, y coautor principal, dice que hay inconvenientes significativos en este enfoque.
"A diferencia del cerebro humano, el cerebro del ratón es naturalmente liso", dijo Kriegstein. "Si está estudiando una enfermedad que conduce a un cerebro liso en humanos, es un desafío estudiarlo en un animal que normalmente tiene un cerebro liso"
El cerebro del ratón también carece de un tipo de célula madre neural llamada glía radial externa, que fueron descubiertas por el grupo de Kriegstein en 2010. Se cree que estas células jugaron un papel crucial en la expansión masiva en tamaño y complejidad del cerebro del primate relativoa otros mamíferos en el transcurso de la evolución.
"Existen diferencias fundamentales en cómo crecen y se desarrollan los cerebros de ratones y humanos", dijo Marina Bershteyn, PhD, quien dirigió el nuevo estudio. Anteriormente investigadora postdoctoral en los laboratorios Wynshaw-Boris y Kriegstein, Bershteyn ahora es investigadora enNeurona Therapeutics, una compañía fundada por Kriegstein y sus colegas para desarrollar terapias con células madre para enfermedades neurológicas. "Presumimos en este estudio que parte de la explicación es diferentes tipos de células madre neurales que son abundantes en humanos pero raras en ratones".
Para modelar con mayor precisión la progresión de MDS en el cerebro humano embrionario, Bershteyn encabezó el desarrollo de organoides corticales MDS y técnicas para observar cómo las células madre dentro de estos organoides se desarrollaron en el laboratorio en los diferentes tipos de células vistos en el primer trimestrecerebros humanos embrionarios.
Bershteyn y su equipo descubrieron que las células de la glía radial externa crecieron fácilmente en los organoides derivados del paciente, pero las imágenes de lapso de tiempo revelaron un defecto en la capacidad de estas células para dividirse y multiplicarse, lo que podría contribuir a los cerebros pequeños y lisos que se ven en el SMDpacientes
Además, el equipo descubrió que las células madre neurales tempranas llamadas células neuroepiteliales, que están presentes tanto en ratones como en humanos, mueren a tasas sorprendentemente altas en los organoides MDS, y cuando sobreviven, se dividen de manera anormal.como si se estuvieran transformando prematuramente en neuronas, cortando etapas importantes e importantes del desarrollo cerebral.
De acuerdo con estudios previos con ratones, estas imágenes de lapso de tiempo también revelaron que las neuronas recién nacidas no pueden migrar adecuadamente a través del sistema de cultivo de células 3-D utilizado por los investigadores, haciendo una pausa y "cayendo" en las pistas que deberían llevarlas ael crecimiento de la corteza cerebral y potencialmente contribuye a la falla de los cerebros de MDS para formar adecuadamente las estructuras cerebrales externas.
La investigación organoide abre las puertas al estudio de las enfermedades del cerebro humano en el laboratorio
En conjunto, estas observaciones ayudaron al equipo a identificar las etapas de desarrollo y los tipos específicos de células madre neurales que están afectadas por el SMD. El siguiente paso para comprender la lisencefalia de manera más amplia, dicen los autores, será analizar las células de pacientes con diferentes formas genéticas deenfermedad, por lo que los investigadores pueden comenzar a vincular mutaciones específicas con los defectos celulares que provocan la malformación cerebral.
El estudio también es una demostración de la utilidad de los organoides cerebrales derivados del paciente como una forma de cerrar la brecha entre los modelos animales y las enfermedades humanas, dicen los autores. En particular, el hallazgo de que las células de la glía radial externa humana crecen fácilmente en organoidesLos modelos abren la puerta a científicos de todo el mundo para estudiar el papel de estas células tanto en el desarrollo normal del cerebro humano como en la enfermedad.
"Los organoides corticales derivados del paciente están creando una gran cantidad de excitación", dijo Kriegstein. "Ahora podemos estudiar el desarrollo del cerebro humano experimentalmente en el laboratorio de formas que antes no eran posibles".
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Materiales proporcionado por Universidad Case Western Reserve . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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