En experimentos con una proteína llamada Ephexin5 que parece estar elevada en las células cerebrales de pacientes con enfermedad de Alzheimer y modelos de ratones de la enfermedad, los investigadores de Johns Hopkins dicen que eliminarla evita que los animales desarrollen las pérdidas de memoria características de Alzheimer. En un informe sobre los estudios, publicado en línea el 27 de marzo en El Diario de Investigación Clínica , los investigadores dicen que los hallazgos eventualmente podrían avanzar en el desarrollo de medicamentos dirigidos a Ephexin5 para prevenir o tratar los síntomas del trastorno.
"Ephexin5 es un objetivo farmacéutico tentador porque, en adultos sanos, hay muy poca presencia en el cerebro", dice Gabrielle L. Sell, una estudiante graduada de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. "Eso significa que cerrar Ephexin5 debería llevarmuy pocos efectos secundarios ", agrega Sell, quien trabaja con Seth S. Margolis, Ph.D., profesor asistente de química biológica y neurociencia.
Su trabajo con Ephexin5 surgió de una paradoja sobre una de las características definitorias de la enfermedad de Alzheimer, el desarrollo de placas gruesas en el cerebro compuestas de una proteína llamada beta amiloide. Actualmente, la producción de esta proteína es el foco principal de los esfuerzos para desarrollarLos nuevos tratamientos para el Alzheimer, explican Sell y Margolis, pero no es la cantidad de beta amiloide en el cerebro de los pacientes lo que se correlaciona mejor con la gravedad de los síntomas; más bien, es la pérdida de las llamadas sinapsis excitatorias, un tipo de estructura celular forjadaentre dos células cerebrales.
Aunque no está claro cómo están conectados el beta amiloide y la pérdida de sinapsis excitadora, los investigadores de la Universidad de California, San Francisco, demostraron hace varios años que los pacientes con Alzheimer han disminuido los niveles cerebrales de una proteína llamada EphB2. Margolis y sus colegas se han centrado enEphexin5, una proteína regulada por EphB2 y que se cree que es responsable de inhibir el desarrollo de las espinas dendríticas, pequeñas protuberancias en los extremos de las células nerviosas que son la ubicación de la mayoría de las sinapsis excitadoras.
Margolis, Sell y Thomas B. Schaffer, también estudiante de posgrado en el laboratorio de Margolis, investigaron por primera vez si esta proteína podría estar mal regulada en modelos animales y pacientes con Alzheimer..
Los investigadores descubrieron que cuando agregaron beta amiloide a las células cerebrales sanas de ratones que crecen en placas de Petri, estas células comenzaron a producir en exceso Ephexin5. Además, cuando inyectaron el cerebro de ratones sanos con beta amiloide, las células también comenzaron a producir Ephexin5 en exceso, ambaspistas de que la proteína que produce las placas características de Alzheimer parece desencadenar un aumento en la producción de Ephexin5 en las células cerebrales de entre 1 y 2,5 veces.
Cuando los investigadores examinaron tejidos cerebrales preservados aislados de pacientes de Alzheimer durante las autopsias, también encontraron niveles similares de Ephexin5. Además, encontraron niveles elevados de Ephexin5 en ratones diseñados genéticamente para producir en exceso beta amiloide, y que muestran déficits de memoria similares a los decon la enfermedad de Alzheimer humana, lo que confirma aún más que el exceso de Ephexin5 está asociado con esta enfermedad.
Armados con lo que llamaron esta gran cantidad de evidencia de que las células cerebrales producen demasiada Ephexin5 cuando la enfermedad de Alzheimer vinculada a la beta amiloide está presente, los investigadores luego investigaron si reducir la Ephexin5 podría prevenir el déficit de Alzheimer.
Utilizando técnicas de ingeniería genética que eliminaron el gen que produce Ephexin5, los investigadores desarrollaron modelos de la enfermedad de Alzheimer en ratones cuyas células cerebrales no podían producir la proteína. Aunque los animales aún desarrollaron las placas amiloides de Alzheimer características, no perdieron las sinapsis excitadoras,conservando el mismo número de animales sanos que envejecieron.
Para ver si esta retención de sinapsis excitadoras a su vez afectaba el comportamiento relacionado con las tareas de memoria, los investigadores entrenaron ratones sanos, modelos de ratones con Alzheimer y modelos de Alzheimer diseñados genéticamente para carecer de Ephexin5 en dos tareas de aprendizaje: una que involucraba la capacidad de distinguir objetosque se había trasladado en visitas posteriores a la misma cámara, y otra que involucraba la capacidad de evitar cámaras donde previamente habían recibido una pequeña descarga eléctrica.
Si bien los ratones modelo típicos de la enfermedad de Alzheimer parecían incapaces de recordar los objetos movidos o los choques, los animales con Alzheimer fueron diseñados genéticamente para ser libres de Ephexin5, así como animales sanos en las dos tareas.
Margolis advierte que, si bien los resultados sugieren que eliminar Ephexin5 previno los impedimentos asociados con la enfermedad de Alzheimer, por sí solos no proporcionan una prueba real para el enfoque del tratamiento. Esto se debe a que en las personas con enfermedad de Alzheimer, el cerebro está expuesto al amiloidebeta durante algún tiempo, probablemente décadas, antes de que se pueda administrar cualquier tratamiento.
Para reflejar mejor ese escenario humano, los investigadores criaron modelos de ratones para la enfermedad de Alzheimer en la edad adulta, lo que permitió que sus cerebros estuvieran expuestos al exceso de beta amiloide durante semanas, antes de inyectar en sus cerebros una pequeña pieza de material genético que cerró Ephexin5Estos ratones se desempeñaron tan bien en las tareas de memoria como los ratones sanos y aquellos genéticamente modificados para no producir Ephexin5.
Juntos, estos resultados, dicen Margolis y Sell, sugieren que demasiada Ephexin5 desencadenada por beta amiloide y señalización EphB2 reducida podría ser la razón por la cual los pacientes con enfermedad de Alzheimer pierden gradualmente sus sinapsis excitadoras, lo que lleva a la pérdida de memoria, y a que apague Ephexin5la producción podría retrasar o detener la enfermedad.
El equipo está investigando si los medicamentos actualmente en ensayos clínicos para la enfermedad de Alzheimer podrían estar ejerciendo efectos sobre Ephexin5 y cómo las células cerebrales regulan naturalmente la Ephexin5.
"Este estudio nos da la esperanza de que ir más allá de los esfuerzos para interrumpir las vías beta amiloides y apuntar a las vías para la formación de sinapsis, nos dará potentes terapias para esta enfermedad devastadora", dice Margolis.
Se estima que 5,1 millones de estadounidenses tienen la enfermedad de Alzheimer. Es la enfermedad más costosa en este país; se estima que la atención de pacientes en 2017 costará $ 259 mil millones. Más de 15 millones de estadounidenses brindan atención no remunerada a personas con Alzheimer y otras demencias.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina Johns Hopkins . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :