La cirugía y la radiación extirpan, matan o dañan las células cancerosas en un área determinada. Pero la quimioterapia, que utiliza medicamentos o medicamentos para tratar el cáncer, puede funcionar en todo el cuerpo, eliminando las células cancerosas que se han diseminado lejos del tumor original..
Encontrar nuevas drogas que puedan matar de manera más efectiva las células cancerosas o interrumpir el crecimiento de tumores es una forma de mejorar las tasas de supervivencia para pacientes enfermos.
Cada vez más, los investigadores que buscan descubrir y probar nuevos medicamentos usan supercomputadoras potentes como las desarrolladas y desplegadas por el Centro de Computación Avanzada de Texas TACC.
"La informática avanzada es la piedra angular del diseño de medicamentos y las pruebas teóricas de los medicamentos", dijo Matt Vaughn, Director de Informática de Ciencias de la Vida de TACC. "La gran cantidad de combinaciones potenciales que se pueden analizar en paralelo antes de ingresar al laboratorio"hace que los recursos como los de TACC sean invaluables para la investigación del cáncer "
Tres proyectos impulsados por la supercomputadora TACC, que utilizan cribado virtual, modelado molecular y análisis evolutivos, respectivamente, para explorar compuestos quimioterapéuticos, ejemplifican el tipo de investigación avanzada sobre el cáncer que permite.
Revisión virtual
Shuxing Zhang, investigador del Departamento de Terapéutica Experimental del Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas, dirige un laboratorio dedicado al diseño de medicamentos racionales asistido por computadora y el descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos dirigidos.
El grupo desarrolla nuevos métodos computacionales, utilizando inteligencia artificial y estrategias virtuales de detección basadas en la informática de alto rendimiento, que ayudan a todo el campo del descubrimiento y desarrollo de fármacos contra el cáncer.
La identificación de un nuevo fármaco por intuición o prueba y error es costosa y lleva mucho tiempo. La exploración virtual, por otro lado, utiliza simulaciones por computadora para explorar cómo una gran cantidad de compuestos de moléculas pequeñas "atracan" o se unen a un objetivo paradeterminar si pueden ser candidatos para futuros medicamentos.
"La detección virtual in silico es una herramienta invaluable en las primeras etapas del descubrimiento de fármacos", dijo Joe Allen, investigador asociado de TACC. "Pinta una imagen clara no solo de qué tipos de moléculas pueden unirse a un receptor, sinotambién qué tipos de moléculas no se unirían, ahorrando mucho tiempo en el laboratorio ".
Un objetivo biológico específico que investiga el grupo de Zhang se llama TNIK quinasa que interactúa con TRAF2 y NCK. TNIK es una enzima que juega un papel clave en la señalización celular relacionada con el cáncer de colon. Se cree que silenciar el TNIK puede suprimir elproliferación de células de cáncer colorrectal.
Escribiendo en Informes científicos en septiembre de 2016, Zhang y sus colaboradores informaron los resultados de un estudio que investigó compuestos conocidos con propiedades deseables que podrían actuar como inhibidores de TNIK.
Utilizando la supercomputadora Lonestar en TACC, examinaron 1,448 fármacos de molécula pequeña aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos para determinar cuáles tenían las características moleculares necesarias para unirse e inhibir TNIK.
Descubrieron que uno, el mebendazol, un medicamento aprobado que combate los parásitos, podría unirse efectivamente al objetivo. Después de probarlo experimentalmente, descubrieron que el medicamento también podía inhibir selectivamente la actividad enzimática de TNIK.
Como un medicamento aprobado por la FDA que puede usarse en dosis más altas sin efectos secundarios graves, el mebendazol puede ser un fuerte candidato para una mayor exploración e incluso puede exhibir un 'efecto antitumoral sinérgico' cuando se usa con otros medicamentos contra el cáncer.
"Tales ventajas brindan la posibilidad de traducir rápidamente el descubrimiento en un entorno clínico para el tratamiento del cáncer en el futuro cercano", escribieron Zhang y sus colaboradores.
En una investigación separada publicada en Celda en 2013, el grupo de Zhang usó Lonestar para detectar virtualmente un número aún mayor de nuevos inhibidores de Skp2, un oncogén crítico que controla el ciclo celular y se observa con frecuencia como sobreexpresado en cáncer humano.
"El acoplamiento molecular es un proceso computacionalmente costoso y la detección de 3 millones de compuestos similares a drogas necesita más de 2,000 días en una sola CPU [unidad de procesamiento de computadora]", dijo Zhang. "Al ejecutar el proceso en un alto rendimientogrupo informático, pudimos detectar millones de compuestos en cuestión de días en lugar de años "
Sus enfoques computacionales identificaron un inhibidor específico de Skp2 que puede afectar selectivamente la actividad y las funciones de Skp2, exhibiendo así una potente actividad antitumoral.
"Nuestro trabajo en TACC ha dado como resultado múltiples candidatos potenciales a fármacos actualmente en las diferentes etapas de los estudios preclínicos y clínicos", dijo Zhang. "Esperamos continuar usando los recursos para identificar terapias más eficaces y menos tóxicas".
Modelado molecular
Descrito como "el guardián del genoma", la proteína tumoral 53 p53 desempeña un papel crucial en los organismos multicelulares, conservando la estabilidad del ADN al prevenir mutaciones y, por lo tanto, actuando como un supresor tumoral.
Sin embargo, en aproximadamente el 50 por ciento de todos los cánceres humanos, el p53 está mutado y queda inactivo. Por lo tanto, la reactivación del p53 mutante usando moléculas pequeñas ha sido una estrategia terapéutica contra el cáncer muy buscada.
Rommie Amaro, profesora de Química y Bioquímica de la Universidad de California, San Diego, ha estado estudiando esta importante molécula durante años tratando de entender cómo funciona.
en septiembre de 2016, escribiendo en el diario oncogén informó los resultados de la mayor simulación a nivel atómico de la proteína de supresión tumoral hasta la fecha, que comprende más de 1,5 millones de átomos.
Las simulaciones ayudaron a identificar nuevos "bolsillos" - sitios de unión en la superficie de la proteína - donde es posible insertar una molécula pequeña que podría reactivar p53. Revelaron un nivel de complejidad que es muy difícil, sino imposible, para probar experimentalmente.
"Pudimos ver cómo cuando el p53 de longitud completa estaba unido a una secuencia de ADN que era una secuencia de reconocimiento, el tetrámero se aprieta y se adhiere al ADN, lo cual fue inesperado", dijo Amaro.
En contraste, con el ADN de control negativo, p53 permanece más abierto. "En realidad se relaja y afloja su control sobre el ADN", dijo. "Sugirió un mecanismo por el cual esta molécula podría cambiar su dinámica dependiendo de la exactitudsecuencia de ADN "
Según Amaro, la informática proporciona una mejor comprensión de los mecanismos del cáncer y las formas de desarrollar posibles nuevas vías terapéuticas.
"Cuando la mayoría de las personas piensan en la investigación del cáncer, probablemente no piensan en las computadoras, pero los modelos biofísicos están llegando al punto en que tienen un gran impacto en la ciencia", dijo.
COMPARACIONES EVOLUCIONARIAS
Las sustancias químicas creadas por las plantas son la base de la mayoría de los medicamentos utilizados en la actualidad. Una de esas plantas, el bígaro Catharanthus roseus , se usa en protocolos de quimioterapia para leucemia y linfoma de Hodgkin.
Un enfoque completamente diferente para el descubrimiento de fármacos implica estudiar la evolución de las plantas que se sabe que son agentes quimioterapéuticos efectivos y sus parientes genéticos, ya que las plantas que comparten una historia evolutiva a menudo comparten colecciones relacionadas de compuestos químicos.
Investigadores de la Universidad de Texas, trabajando con investigadores de la Universidad King Abdulaziz en Arabia Saudita, la Universidad de Ottawa y la Universidad de Montreal, han estado estudiando Rhazya stricta, un arbusto venenoso de hoja perenne ambientalmente estresado que se encuentra en Arabia Saudita y que es miembrode la familia que incluye el bígaro.
Para comprender el genoma y la historia evolutiva de Rhayza stricta , los investigadores realizaron ensamblajes y análisis del genoma en los sistemas Lonestar, Stampede y Wrangler de TACC. Según Robert Jansen, profesor de Biología Integrativa en UT e investigador principal del proyecto, los recursos computacionales en TACC fueron esenciales para construir y estudiar el genoma de la planta.
Los resultados fueron publicados en Informes científicos en septiembre de 2016.
"Estos análisis permitieron la identificación de genes involucrados en la ruta del alcaloide indol del monoterpeno, y en algunos casos se detectaron expansiones de familias de genes", dijo.
La vía del alcaloide del indol monoterpeno produce compuestos que tienen propiedades terapéuticas conocidas contra el cáncer.
Del anotado Rhazya genoma, los investigadores desarrollaron una base de datos de vías metabólicas, RhaCyc, que puede servir como un recurso comunitario y ayudar a identificar nuevas moléculas quimioterapéuticas.
Jansen y su equipo esperan que al caracterizar mejor el genoma y la historia evolutiva utilizando métodos computacionales avanzados, y haciendo que la base de datos de la ruta metabólica esté disponible como un recurso comunitario, puedan acelerar el desarrollo de nuevos medicamentos en el futuro.
"Hay un número casi infinito de posibles compuestos farmacológicos", dijo Vaughn. "Pero conociendo los principios de cómo se vería un buen fármaco, cómo se podría unir a un bolsillo determinado o qué debería parecerse,ayuda a reducir el alcance inmensamente, acelerando los descubrimientos y reduciendo los costos "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Texas en Austin, Centro de Computación Avanzada de Texas . Original escrito por Aaron Dubrow. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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