Ya ensalzados por sus beneficios para la salud como un compuesto alimenticio, los ácidos grasos omega-3 ahora también parecen desempeñar un papel crítico en la preservación de la integridad de la barrera hematoencefálica, que protege el sistema nervioso central de las bacterias y toxinas transmitidas por la sangrey otros patógenos, según una nueva investigación de la Facultad de Medicina de Harvard.
Reportando en la edición del 3 de mayo de neurona , un equipo dirigido por Chenghua Gu, profesor asociado de neurobiología en la Facultad de Medicina de Harvard, describe la primera explicación molecular de cómo la barrera permanece cerrada al suprimir la transcitosis, un proceso para transportar moléculas a través de las células en vesículas o pequeñas burbujas.descubrieron que la formación de estas vesículas es inhibida por la composición lipídica de las células de los vasos sanguíneos en el sistema nervioso central, lo que implica un equilibrio entre los ácidos grasos omega-3 y otros lípidos mantenidos por la proteína de transporte de lípidos Mfsd2a.
Si bien la barrera hematoencefálica es un mecanismo evolutivo crítico que protege el sistema nervioso central del daño, también representa un obstáculo importante para administrar compuestos terapéuticos en el cerebro.
Bloquear la actividad de Mfsd2a puede ser una estrategia para llevar los medicamentos a través de la barrera y al cerebro para tratar una variedad de trastornos como el cáncer cerebral, el accidente cerebrovascular y el Alzheimer.
"Este estudio presenta el primer mecanismo molecular claro de cómo se logran tasas bajas de transcitosis en los vasos sanguíneos del sistema nervioso central para garantizar la naturaleza impermeable de la barrera hematoencefálica", dijo Gu. "Todavía hay mucho que no sabemossaber cómo se regula la barrera. Una mejor comprensión de los mecanismos nos permitirá comenzar a manipularla, con el objetivo de llevar la terapéutica al cerebro de manera segura y efectiva ".
La barrera hematoencefálica se compone de una red de células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos del sistema nervioso central. Estas células están conectadas por uniones estrechas que evitan que la mayoría de las moléculas pasen entre ellas, incluidas muchas drogas que atacan enfermedades cerebrales.un estudio de 2014 publicado en Naturaleza , Gu y sus colegas descubrieron que un gen y la proteína que codifica, Mfsd2a, inhibe la transcitosis y es fundamental para mantener la barrera hematoencefálica. Los ratones que carecían de Mfsd2a, que se encuentra solo en las células endoteliales del sistema nervioso central, teníantasas más altas de formación de vesículas y barreras con fugas, a pesar de tener uniones estrechas normales.
condiciones desfavorables
En el estudio actual, Gu, Benjamin Andreone, un estudiante de neurología de la Facultad de Medicina de Harvard, y sus colegas examinaron cómo Mfsd2a mantiene la barrera hematoencefálica.
Mfsd2a es una proteína transportadora que mueve los lípidos que contienen DHA, un ácido graso omega-3 que se encuentra en el aceite de pescado y las nueces, a la membrana celular. Para evaluar la importancia de esta función para la barrera, el equipo creó ratones con una forma mutadade Mfsd2a, en el que una sola sustitución de aminoácidos bloqueó su capacidad para transportar DHA. Inyectaron a estos ratones un tinte fluorescente y observaron barreras hematoencefálicas y tasas más altas de formación de vesículas y transcitosis, reflejando ratones que carecían por completo de Mfsd2a.
Una comparación de la composición lipídica de las células endoteliales en los capilares cerebrales contra las de los capilares pulmonares, que no tienen propiedades de barrera y no expresan Mfsd2a, reveló que las células endoteliales del cerebro tenían niveles de dos a cinco veces mayores deLípidos que contienen DHA.
Experimentos adicionales revelaron que Mfsd2a suprime la transcitosis al inhibir la formación de caveolas, un tipo de vesícula que se forma cuando un pequeño segmento de la membrana celular se pincha sobre sí mismo. Como era de esperar, los ratones con Cav-1 normal, una proteína requerida parala formación de caveolas, y que carecían de Mfsd2a, exhibían una mayor transcitosis y barreras con fugas, sin embargo, los ratones que carecían tanto de Mfsd2a como de Cav-1 tenían baja transcitosis y barreras impermeables del cerebro y la sangre.
"Creemos que al incorporar DHA en la membrana, Mfsd2a está cambiando fundamentalmente la composición de la membrana y haciéndola desfavorable para la formación de este tipo específico de caveolas", dijo Andreone. "Aunque observamos tasas bajas de formación de vesículasy la transcitosis en las células de barrera hematoencefálica hace décadas, esta es la primera vez que un mecanismo celular puede explicar este fenómeno ".
Al revelar el papel de Mfsd2a y cómo controla la transcitosis en el sistema nervioso central, Gu y sus colegas esperan arrojar luz sobre nuevas estrategias para abrir la barrera y permitir que las drogas entren y permanezcan en el cerebro. Actualmente están probando eleficacia de un anticuerpo que potencialmente puede bloquear temporalmente la función de Msfd2a, y si la transcitosis mediada por caveolas puede aprovecharse para trasladar la terapéutica a través de la barrera.
"Muchos de los medicamentos que podrían ser efectivos contra las enfermedades del cerebro tienen dificultades para cruzar la barrera hematoencefálica", dijo Gu. "Suprimir Mfsd2a puede ser una estrategia adicional que nos permite aumentar la transcitosis y entregar cargacomo anticuerpos contra beta-amiloide o compuestos que atacan selectivamente las células tumorales. Si podemos encontrar una manera de cruzar la barrera, el impacto sería enorme ".
Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud otorga F31NS090669, NS092473, la beca postdoctoral Mahoney, el Instituto Médico Howard Hughes, la Beca Kaneb, la Iniciativa de Investigación de Biociencias Fidelity y el Acelerador Biomédico Harvard Blavatnik.
Entre los autores adicionales se incluyen Brian Wai Chow, Aleksandra Tata, Baptiste Lacoste, Ayal Ben-Zvi, Kevin Bullock, Amy A. Deik, David D. Ginty y Clary B. Clish.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :