Los científicos informan que ahora saben cómo construir un caballo de Troya molecular que pueda penetrar bacterias gramnegativas, resolviendo un problema que durante décadas ha estancado el desarrollo de nuevos antibióticos efectivos contra estos microbios cada vez más resistentes a los medicamentos. Los hallazgos aparecen en eldiario Naturaleza .
Dirigidos por el profesor de química de la Universidad de Illinois Paul Hergenrother, los científicos probaron su enfoque modificando un medicamento que mata solo las bacterias grampositivas, que carecen de la membrana celular externa resistente que caracteriza a los microbios gramnegativos y los hace tan difíciles de combatir.Las modificaciones convirtieron el medicamento en un antibiótico de amplio espectro que también podría matar a los gramnegativos, informa el equipo.
las bacterias gramnegativas incluyen cepas patógenas de Escherichia coli , Acinetobacter, Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa todo lo cual, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, se está volviendo "cada vez más resistente a la mayoría de los antibióticos disponibles"
El esfuerzo por encontrar nuevos antibióticos para combatir estos patógenos ha fallado una y otra vez simplemente porque casi todos los medicamentos nuevos no pueden penetrar en la pared celular bacteriana gramnegativa, dijo Hergenrother.
"Tenemos un puñado de clases de antibióticos que funcionan contra los gramnegativos, pero la última clase se introdujo hace 50 años, en 1968", dijo Hergenrother. "Ahora, las bacterias están desarrollando resistencia a todos ellos".
El vacío de nuevos antibióticos no se debe a la falta de esfuerzo. En 2007, por ejemplo, una gran compañía farmacéutica examinó aproximadamente 500,000 compuestos sintéticos para detectar actividad contra E. coli, ninguno de los cuales condujo a un nuevo medicamento, escribieron los investigadores.
"Estos microbios tienen una membrana externa que es básicamente impermeable a los antibióticos o posibles antibióticos", dijo Hergenrother. "Cualquier medicamento que actúe contra ellos casi siempre pasa por una puerta especial, llamada porina, que permite la entrada de aminoácidos".y otros compuestos que la bacteria necesita para vivir "
En lugar de utilizar bibliotecas químicas comerciales, el grupo de Hergenrother recurrió a su propia colección de moléculas complejas. Estos eran los productos naturales de plantas y microbios que los científicos habían modificado en el laboratorio.
"Hace unos años, descubrimos que a través de una serie de pasos de química orgánica podíamos transformar productos naturales en moléculas que se veían muy diferentes de los compuestos originales", dijo Hergenrother. Las nuevas moléculas eran más diversas que la mayoría disponibles comercialmente, élEl equipo ha producido más de 600 nuevos compuestos utilizando este enfoque.
Los investigadores probaron estos compuestos individualmente contra bacterias gramnegativas, buscando aquellos que se acumularon con éxito dentro de las células.
"Los pocos que entraron tenían aminas, así que comenzamos a construir a partir de ahí", dijo Hergenrother. Las aminas son componentes moleculares que contienen el elemento nitrógeno.
Los investigadores probaron más compuestos con aminas, y su tasa de éxito aumentó. Pero este no fue el único rasgo necesario para penetrar en las células gramnegativas.
"Tener una amina era necesaria pero no suficiente", dijo Hergenrother.
Utilizando un enfoque computacional, el equipo descubrió tres rasgos clave necesarios para acceder: para ingresar, un compuesto debe tener una amina que no esté obstaculizada por otros componentes moleculares; debe ser bastante rígido los compuestos de disquete tienen más probabilidades de atascarseen la puerta de enlace de Porin, y debe tener "baja globularidad", lo que, más simplemente, significa que debe ser plano, no gordo.
Para probar estas pautas, el equipo agregó un grupo amina a la desoxinomicina, un compuesto creado en la década de 1960 por Kenneth Rinehart Jr., en ese momento profesor de química en la U. de I. Eligieron este compuesto porque es un potenteasesino de bacterias grampositivas y tiene los otros rasgos deseables: rigidez y baja globularidad. Al agregar una amina en el lugar correcto de la molécula, los investigadores convirtieron el DNM en un antibiótico de amplio espectro que llaman 6DNM-amina.
"El punto no es necesariamente este compuesto, que puede o no ser un buen candidato como fármaco utilizado en la salud humana", dijo Hergenrother. "Es más importante como demostración que comprendemos los fundamentos en juego aquí. Ahora,sabemos cómo hacer colecciones de compuestos donde todo entra "
Es importante encontrar compuestos que penetren en la membrana, pero los antibióticos también deben matar a las bacterias. Investigaciones previas sugieren que solo uno de cada 200 compuestos aleatorios que penetran bacterias gramnegativas también es probable que maten a las bacterias, dijo Hergenrother.
"Estas son probabilidades viables", dijo. "Mucho mejor que cero en 500,000".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Illinois en Urbana-Champaign . Original escrito por Diana Yates. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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