El cuerpo tiene una forma natural de combatir el cáncer: se llama sistema inmunitario y está sintonizado para defender nuestras células contra infecciones externas y trastornos internos. Pero ocasionalmente, necesita una mano amiga.
La inmunoterapia combate el cáncer sobrealimentando las defensas naturales del sistema inmunitario o aportando elementos inmunes adicionales que pueden ayudar al cuerpo a eliminar las células cancerosas.
En las últimas décadas, la inmunoterapia se ha convertido en una herramienta importante en el tratamiento de una amplia gama de cánceres, incluidos el cáncer de mama, el melanoma y la leucemia.
Pero junto con sus éxitos, los científicos han descubierto que la inmunoterapia a veces tiene efectos secundarios poderosos, incluso fatales. Todavía queda mucho por aprender sobre cómo el sistema inmunitario combate el cáncer y, en esta área, las supercomputadoras juegan un papel importante.
Identificación de tratamientos inmunes específicos del paciente
No todas las terapias inmunes funcionan de la misma manera en todos los pacientes. Las diferencias en el sistema inmunitario de un individuo pueden significar que un tratamiento es más apropiado que otro. Además, ajustar el sistema puede aumentar la eficacia de ciertos tratamientos.
Investigadores de la Escuela de Medicina Wake Forest y la Universidad de Zhejiang en China desarrollaron un nuevo modelo matemático para explorar las interacciones entre los tumores de próstata y los enfoques comunes de inmunoterapia, individualmente y en combinación. En un estudio publicado en febrero de 2016 en Nature Informes científicos , usaron su modelo para predecir cómo reaccionaría el cáncer de próstata a cuatro inmunoterapias comunes :
- Vacunas - que entrenan al sistema inmunitario para reconocer y destruir sustancias nocivas;
- agotamiento de Treg - donde la subpoblación de células T, que modulan el sistema inmune, se reduce para aumentar la eficacia de los tratamientos de inmunoterapia; y
- neutralización de IL-2 - que desactiva la interleucina, un tipo de molécula de señalización en el sistema inmune.
Para estudiar los efectos sistemáticos de estos cuatro tratamientos, los investigadores incorporaron datos de estudios en animales en sus complejos modelos matemáticos y simularon respuestas tumorales a los tratamientos utilizando la supercomputadora Stampede en el Centro de Computación Avanzada de Texas TACC.
"Realizamos muchos modelos que se basan en millones de simulaciones", dijo Jing Su, investigador del Centro de Bioinformática y Biología de Sistemas de la Facultad de Medicina de Wake Forest y profesor asistente en el Departamento de Radiología de Diagnóstico ".un resultado confiable, tenemos que repetir cada cálculo al menos 100 veces. Queremos explorar las combinaciones y los efectos y las diferentes condiciones y sus resultados ".
Los investigadores encontraron que el agotamiento de las células T y la neutralización de la interleucina 2 pueden tener un efecto más fuerte cuando se combinan con la terapia de privación de andrógenos y las vacunas.
El estudio destaca una estrategia terapéutica potencial que puede controlar el crecimiento del tumor de próstata de manera más efectiva. También proporciona un marco para estudiar los mecanismos inmunes relacionados con el tumor y la selección de regímenes terapéuticos en otros tipos de cáncer.
En trabajos separados publicados en Nature Informes científicos en abril de 2017, Zhou y sus colaboradores de la Escuela de Medicina de Wake Forest utilizaron los recursos informáticos de alto rendimiento de TACC para predecir cómo los ácidos ribonucleicos ARN y las proteínas interactúan con mayor precisión que los métodos anteriores.
las interacciones ARN-proteína son importantes para la función de los ARN, especialmente en el caso de los ARN no codificantes largos ARNnc, que desempeñan funciones esenciales en una variedad de procesos biológicos, incluido el desarrollo del cáncer.
En su estudio, primero realizaron un análisis de 1,342 complejos que interactúan con la proteína ARN de la Base de datos de ácidos nucleicos e identificaron diversas propiedades de interfaz entre ellos, incluidos los sitios de unión y no unión. Luego utilizaron un método de tres pasos para predecirlas regiones que interactúan entre ellas usando tanto las secuencias como las estructuras de las proteínas y los ARN. En comparación con los métodos existentes, que usan solo secuencias, se encontró que el modelo era más preciso y superó al método actual líder en un 20 por ciento.
El trabajo computacionalmente intensivo representa el primer enfoque que utiliza conformaciones locales para analizar y predecir los sitios de unión de pares que interactúan proteína, ARN y ARN-proteína.
"TACC proporciona una asistencia importante para descubrir conocimiento clínicamente significativo y práctico a través de conjuntos de grandes datos biomédicos altamente heterogéneos", dijo Zhou.
[La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud U01HL111560 y R01LM010185.]
Diseño de ensayos clínicos más eficientes
Los agentes biológicos utilizados en la inmunoterapia, incluidos los que se dirigen a una vía tumoral específica, apuntan a la reparación del ADN o estimulan el sistema inmunitario para atacar un tumor, funcionan de manera diferente a la radiación y la quimioterapia.
Mientras que la toxicidad y la eficacia generalmente aumentan con el nivel de dosis para químicos destructores de células o rayos X, esta relación puede no ser cierta para los agentes biológicos. Específicamente, la toxicidad puede aumentar a niveles de dosis bajos y luego estabilizarse a niveles de dosis más altos cuandoEl agente biológico ha alcanzado un nivel de saturación en el cuerpo. La eficacia puede incluso disminuir a niveles de dosis más altos.
Debido a que los diseños tradicionales de búsqueda de dosis, que se centran en identificar la dosis máxima tolerada, no son adecuados para ensayos de agentes biológicos, los diseños novedosos que consideran la toxicidad y la eficacia de estos agentes son imprescindibles.
Chunyan Cai, profesor asistente de bioestadística en la Escuela de Medicina McGovern del UT Health Science Center UTHSC, utiliza sistemas TACC para diseñar nuevos tipos de ensayos de búsqueda de dosis para combinaciones de inmunoterapias.
Escribiendo en el Revista de la Royal Statistics Society Serie C Estadística Aplicada , Cai y sus colaboradores, Ying Yuan y Yuan Ji, describieron los esfuerzos para identificar combinaciones de dosis biológicamente óptimas BODC para agentes que se dirigen a la vía de señalización PI3K / AKT / mTOR, que se ha asociado con varias aberraciones genéticas relacionadas con lapromoción del cáncer.
"Nuestra investigación está motivada por un ensayo de combinación de medicamentos en el MD Anderson Cancer Center para pacientes diagnosticados con linfoma recurrente", dijo Cai. "El ensayo combinó dos agentes biológicos novedosos que se dirigen a dos componentes diferentes en la señalización PI3K / AKT / mTORruta."
Ambos agentes demostraron individualmente la capacidad de inhibir parcialmente la ruta de señalización y proporcionar valor terapéutico. Al combinar estos dos agentes, los investigadores esperaban obtener una inhibición más completa de la ruta PI3K / AKT / mTOR, y así lograr mejores respuestas al tratamiento.
El ensayo investigó las combinaciones de cuatro niveles de dosis del agente A con cuatro niveles de dosis del agente B, dando como resultado 16 combinaciones de dosis. El objetivo era encontrar la combinación de dosis biológicamente óptima entre esas posibilidades.
Cai y sus colegas presentaron un diseño de ensayo de búsqueda de dosis que explicaba explícitamente las propiedades únicas de los agentes biológicos.
"Nuestro diseño se realiza en dos etapas", dijo. "En la etapa uno, aumentamos las dosis a lo largo de la diagonal de la matriz de combinación de dosis como una exploración rápida del espacio de dosificación. En la etapa dos, en base a lo observadodatos de toxicidad y eficacia de las etapas uno, actualizamos continuamente las estimaciones posteriores de toxicidad y eficacia y asignamos a los pacientes la combinación de dosis más adecuada ".
Investigaron seis escenarios diferentes de dosis-toxicidad y dosis-eficacia y llevaron a cabo 2.000 ensayos simulados para cada uno de los diseños utilizando la supercomputadora Lonestar en TACC.
Las simulaciones compararon el porcentaje de la combinación de dosis biológicamente óptima BODC, el porcentaje de pacientes asignados a la BODC, la tasa de eficacia promedio, el número de pacientes asignados a dosis excesivamente tóxicas y el número total de pacientes asignados enEtapa I y Etapa II del juicio.
Descubrieron que el diseño óptimo de búsqueda de dosis da mayor prioridad a probar nuevas dosis en la etapa inicial del ensayo, y hacia el final del ensayo asigna a los pacientes la dosis más efectiva que sea segura.
"Amplios estudios de simulación muestran que el diseño propuesto tiene características operativas deseables para identificar la combinación de dosis biológicamente óptima bajo varios patrones de relación dosis-toxicidad y dosis-eficacia", concluyó.
[La investigación fue apoyada por el Instituto Nacional del Cáncer Número de Premio R01 CA154591 y la subvención del Premio de Ciencias Clínicas y Translacionales de los Institutos Nacionales de la Salud UL1 TR000371.]
Apoyo a análisis de toda la comunidad
La investigación basada en datos y los estudios de dosificación clínica son esenciales para comprender cómo responde el sistema inmunitario a los tratamientos y determinar las dosis adecuadas de agentes biológicos.
Sin embargo, también son críticos los mecanismos que reúnen la investigación de toda una comunidad para compartir, comparar e integrar resultados de investigación dispares.
El VDJServer, que se lanzó el año pasado, sirve como tal recurso. El servidor permite a los investigadores analizar los datos de secuenciación del repertorio inmune de alto rendimiento en la web utilizando los recursos informáticos de alto rendimiento disponibles en TACC.
La secuencia del repertorio investiga la colección de proteínas receptoras de antígeno de membrana trans ubicadas en la superficie de las células T y B, glóbulos blancos que juegan un papel clave en la respuesta inmune humana. Una forma de análisis genético de próxima generación, repertoriola secuenciación ha transformado el campo de la inmunoterapia, permitiendo análisis cuantitativos que ayudan a los científicos a comprender la función de la inmunidad en la salud y la enfermedad.
VDJServer fue desarrollado por bioinformáticos e inmunólogos del UT Southwestern Medical Center, el Instituto J. Craig Venter y la Universidad de Yale en colaboración con expertos en computación en TACC.
"VDJServer proporciona acceso a sofisticado software de análisis y los recursos informáticos de alto rendimiento de TACC a través de una interfaz intuitiva diseñada para usuarios que son principalmente biólogos y clínicos", dijo la líder del proyecto Lindsay Cowell, profesora asociada de Ciencias Clínicas en UT Southwestern Medical Center,cuyo grupo desarrolló el software en el núcleo de VDJServer.
"Además, proporcionamos plataformas para compartir datos, resultados de análisis y canales de análisis", dijo. "El acceso a estos análisis y el intercambio de recursos acelera la investigación y permite ideas que no serían posibles sin la oportunidad de integración de datos"
Los investigadores pueden cargar datos de receptores de células B y T y aprovechar la potencia informática de TACC a través del sitio para realizar estudios basados en datos. El análisis del repertorio inmune es relevante en muchos contextos, incluida la inmunología del cáncer.
Un ejemplo de este tipo de investigación es una colaboración entre el grupo Cowell y Marco Dávila, investigador del cáncer en el Centro de Cáncer Moffitt. Juntos están desarrollando receptores de antígeno quimérico, receptores genéticamente modificados que permiten que las células T expresen receptores con elespecificidad antigénica de un anticuerpo. Estos receptores permitirían que las células T reconozcan y eliminen las células cancerosas.
"El equipo está utilizando VDJServer para realizar análisis bioinformáticos para identificar anticuerpos apropiados que pueden atacar tipos específicos de cáncer", explicó Cowell. "Esto se realizó con una validación experimental para determinar que los anticuerpos son apropiados".
VDJServer acelera la comprensión de los científicos sobre el sistema inmune y ayuda a cultivar resultados reproducibles, según Matt Vaughn, Director de Informática de Ciencias de la Vida de TACC.
"La inmunoterapia es un campo relativamente joven y las herramientas computacionales están surgiendo junto con el conocimiento del dominio", dijo Vaughn. "Los esfuerzos orientados a la comunidad como VDJServer son importantes porque proporcionan un banco de trabajo centralizado donde los mejores algoritmos y flujos de trabajo pueden serse usan mucho más rápido que si se publicaran solo como código fuente y al final de un largo ciclo de publicación. También están disponibles de forma democrática: cualquiera puede usar el software en VDJServer independientemente de la experiencia computacional que tengan ".
Ya sea en apoyo de los estudios de respuesta inmunitaria a nivel de la población, ensayos de dosificación clínica o esfuerzos comunitarios como VDJServer, los recursos informáticos avanzados de TACC están ayudando a los científicos a poner el sistema inmunitario a trabajar para combatir mejor el cáncer.
[VDJServer es apoyado por una beca de investigación del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas # 1R01A1097403]
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Materiales proporcionado por Universidad de Texas en Austin, Centro de Computación Avanzada de Texas . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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