Un estudio en ratones y humanos sugiere que las bacterias en el intestino pueden influir en la estructura de los vasos sanguíneos del cerebro y pueden ser responsables de producir malformaciones que pueden conducir a un derrame cerebral o epilepsia. La investigación, publicada en Naturaleza , se suma a una imagen emergente que conecta los microbios intestinales y los trastornos del sistema nervioso. El estudio fue financiado por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares NINDS, una parte de los Institutos Nacionales de Salud NIH.
Las malformaciones cavernosas cerebrales CCM son grupos de vasos sanguíneos dilatados y de paredes delgadas que pueden provocar convulsiones o derrames cerebrales cuando la sangre se filtra al tejido cerebral circundante. Un equipo de científicos de la Universidad de Pensilvania investigó los mecanismos que causan las lesiones CCMformarse en ratones genéticamente modificados y descubrió un vínculo inesperado con bacterias en el intestino. Cuando se eliminaron las bacterias, el número de lesiones disminuyó considerablemente.
"Este estudio es emocionante porque muestra que los cambios dentro del cuerpo pueden afectar la progresión de un trastorno causado por una mutación genética", dijo Jim I. Koenig, Ph.D., director del programa en NINDS.
Los investigadores estaban estudiando un modelo de ratón bien establecido que forma un número significativo de CCM después de la inyección de un medicamento para inducir la eliminación del gen. Sin embargo, cuando los animales fueron reubicados en una nueva instalación, la frecuencia de formación de lesiones disminuyó a casicero.
"Fue un completo misterio. De repente, nuestro modelo de ratón normalmente confiable ya no formaba las lesiones que esperábamos", dijo Mark L. Kahn, MD, profesor de medicina en la Universidad de Pensilvania y autor principal del estudio"Lo interesante es que esta variabilidad en la formación de lesiones también se observa en humanos, donde los pacientes con la misma mutación genética a menudo tienen cursos de enfermedades dramáticamente diferentes".
Mientras investigaba la causa de esta variabilidad repentina, Alan Tang, un estudiante graduado en el laboratorio del Dr. Kahn, notó que los pocos ratones que continuaron formando lesiones habían desarrollado abscesos bacterianos en su abdomen, infecciones que probablemente surgieron debido a lainyecciones de drogas abdominales. Los abscesos contenían bacterias Gram negativas, y cuando se indujeron deliberadamente infecciones bacterianas similares en los animales modelo CCM, aproximadamente la mitad de ellos desarrollaron CCM significativos.
"Los ratones que formaron CCM también tenían abscesos en el bazo, lo que significaba que la bacteria había ingresado al torrente sanguíneo desde el sitio inicial del absceso", dijo Tang. "Esto sugirió una conexión entre la propagación de un tipo específico de bacteria a través deltorrente sanguíneo y la formación de estas lesiones vasculares en el cerebro ".
La pregunta seguía siendo cómo las bacterias en la sangre podrían influir en el comportamiento de los vasos sanguíneos en el cerebro. Las bacterias gramnegativas producen moléculas llamadas lipopolisacáridos LPS que son potentes activadores de la señal inmune innata. Cuando los ratones recibieron inyecciones de LPS solo,formaron numerosos CCM grandes, similares a los producidos por la infección bacteriana. Por el contrario, cuando el receptor LPS, TLR4, se eliminó genéticamente de estos ratones, ya no formaron lesiones CCM. Los investigadores también encontraron que, en humanos, las mutaciones genéticas causan un aumentoen TLR4, la expresión se asoció con un mayor riesgo de formar CCM.
"Sabíamos que la formación de lesiones podría ser impulsada por bacterias Gram negativas en el cuerpo a través de la señalización de LPS", dijo Kahn. "Nuestra siguiente pregunta era si podríamos prevenir las lesiones cambiando las bacterias en el cuerpo".
Los investigadores exploraron los cambios en las bacterias del cuerpo microbioma de dos maneras. Primero, los ratones CCM recién nacidos fueron criados en viviendas normales o en condiciones libres de gérmenes. En segundo lugar, a estos ratones se les administró un tratamiento con antibióticos para "restablecer" susmicrobioma. Tanto en las condiciones libres de gérmenes como siguiendo el curso de los antibióticos, el número de lesiones se redujo significativamente, lo que indica que tanto la cantidad como la calidad del microbioma intestinal podrían afectar la formación de CCM. Finalmente, un medicamento que bloquea específicamente TLR4 también produjouna disminución significativa en la formación de lesiones. Este fármaco ha sido probado en ensayos clínicos para el tratamiento de la sepsis, y estos hallazgos sugieren un potencial terapéutico para el fármaco en el tratamiento de los MCP, aunque aún queda mucha investigación por hacer.
"Estos resultados son especialmente emocionantes porque muestran que podemos tomar hallazgos en el ratón y posiblemente aplicarlos en la población de pacientes humanos", dijo Koenig. "El medicamento utilizado para bloquear TLR4 ya se ha probado en pacientes para otras afecciones,y puede mostrar potencial terapéutico en el tratamiento de MCP, aunque todavía queda mucho por hacer ".
Kahn y sus colegas planean continuar estudiando la relación entre el microbioma y la formación de CCM, particularmente en lo que respecta a la enfermedad humana. Aunque se han identificado mutaciones genéticas específicas en humanos que pueden causar la formación de CCM, el tamaño y el número varían ampliamenteentre pacientes con las mismas mutaciones. El grupo luego tiene como objetivo probar la hipótesis de que las diferencias en los microbiomas de los pacientes podrían explicar esta variabilidad en el número de lesiones.
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Materiales proporcionado por NIH / Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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