Los investigadores del Hospital Brigham and Women's BWH y el Instituto de Células Madre de Harvard tienen una solución potencial para matar células tumorales que han hecho metástasis al cerebro. El equipo ha desarrollado virus que matan el cáncer y pueden enviar células madre a través de la carótidaarteria, y los aplicó a tumores metastásicos en el cerebro de modelos de ratón clínicamente relevantes. Los investigadores informan la eliminación de células metastásicas de cáncer de piel del cerebro de estos modelos preclínicos, lo que resulta en una supervivencia prolongada. El estudio, publicado en línea esta semana en la revista PNAS , también describe una estrategia para combinar esta terapia con inhibidores del punto de control inmunitario.
"Los tumores cerebrales metastásicos, a menudo de cáncer de pulmón, seno o piel, son los tumores más comúnmente observados dentro del cerebro y representan alrededor del 40 por ciento de las metástasis de melanoma avanzadas. Las opciones terapéuticas actuales para tales pacientes son limitadas, particularmente cuando existenson muchas metástasis ", dice Khalid Shah, MS, PhD, director del Centro de Terapéutica e Imagen de Células Madre CSTI en el Departamento de Neurocirugía de BWH, quien dirigió el estudio." Nuestros resultados son los primeros en proporcionar información sobre formas dedirigido a múltiples depósitos metastásicos cerebrales con virus oncolíticos cargados de células madre que matan específicamente a las células tumorales en división ".
En su búsqueda de nuevas terapias específicas para tumores que pudieran apuntar a múltiples metástasis cerebrales sin dañar los tejidos adyacentes, el equipo de investigación primero desarrolló diferentes modelos de ratones mutantes y de tipo salvaje BRAF que imitan más de cerca lo que se ve en los pacientes.Las células de melanoma derivadas del paciente que buscan el cerebro en la arteria carótida de estos modelos preclínicos dieron como resultado la formación de muchos tumores metastásicos en todo el cerebro, imitando lo que se ve en los pacientes con cáncer de melanoma avanzado. Las células inyectadas expresan marcadores que les permiten entrar en elcerebro y están etiquetados con marcadores bioluminiscentes y fluorescentes para permitir el seguimiento mediante tecnologías de imágenes.
Para idear una nueva terapia potencial, los investigadores diseñaron una población de células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea cargadas con el virus del herpes simple oncolítico oHSV, que mata específicamente a las células cancerosas en división mientras evita las células normales. La investigación previa de Shah y sus colegas muestraque los diferentes tipos de células madre son atraídos naturalmente hacia los tumores en el cerebro. Después de verificar primero que las células madre inyectadas en el cerebro viajarían a múltiples sitios metastásicos y no a áreas libres de tumores en su modelo, el equipo inyectó células madre cargadas con oHSV enla arteria carótida de ratones portadores de metástasis. La inyección de las células madre cargadas con oHSV en la arteria carótida, una estrategia probable para la aplicación clínica, condujo a un crecimiento tumoral significativamente más lento y una mayor supervivencia, en comparación con los modelos que recibieron células madre o control inalteradosinyecciones. Las células madre cargadas con oHSV son destruidas por la oncólisis mediada por oHSV, evitando que las células manipuladas from persistente dentro del cerebro, que es un componente de seguridad importante en el uso terapéutico de estas células madre.
Debido a la creciente cantidad de evidencia que sugiere que la respuesta inmune del huésped puede ser crítica para la eficacia de la viroterapia oncolítica, Shah y sus colegas también desarrollaron un modelo de ratón con melanoma inmunocompetente y exploraron el tratamiento con oHSV cargado con células madre y bloqueadores del punto de control inmunológicocomo los que se dirigen a la vía PD-1 / PD-L1. Encontraron que el bloqueo del punto de control inmunitario PD-L1 mejoró significativamente la eficacia terapéutica de la viroterapia con base en viroterapia colítica en la metástasis cerebral de melanoma.
"Actualmente estamos desarrollando modelos animales similares de metástasis cerebrales de otros tipos de cáncer, así como nuevos virus oncolíticos que tienen la capacidad de matar específicamente una amplia variedad de células tumorales resistentes", dijo Shah, quien también es profesor en Harvard MedicalLa escuela y un miembro principal de la facultad en el Harvard Stem Cell Institute. "Esperamos que nuestros hallazgos superen los problemas asociados con los procedimientos clínicos actuales. Este trabajo tendrá implicaciones directas para el diseño de ensayos clínicos con virus oncolíticos para tumores metastásicos en el cerebro".
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Materiales proporcionado por Hospital Brigham y de Mujeres . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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