Mantener el sistema inmune en equilibrio no es tarea fácil. Debe permanecer muy alerta para detectar y desarmar a los invasores extranjeros y lo suficientemente inteligente como para reconocer los propios tejidos y órganos del cuerpo para evitar un ataque mal dirigido, una respuesta confusa conocida como autoinmunidad.
Algunos de los caballos de batalla que mantienen el sistema inmune bajo control son pequeñas proteínas en la superficie de las células codificadas por un conjunto de genes guardianes: el antígeno leucocitario humano HLA en humanos y los principales complejos de histocompatibilidad MHC en ratones.Hace tiempo que se sabe que ciertas variantes comunes de los genes HLA / MHC protegen contra una variedad de enfermedades autoinmunes, en particular la diabetes tipo 1.
Sin embargo, la forma en que estos genes y las proteínas de células pequeñas que regulan producen sus efectos inmunomoduladores ha permanecido oculta en el misterio. Ahora, un estudio en ratones dirigido por científicos de la Facultad de Medicina de Harvard revela que al menos uno de estos genes tiene una influencia protectoraque tiene la forma poderosa de los billones de bacterias intestinales conocidas colectivamente como la microbiota intestinal.
Los experimentos del equipo, publicados el 21 de agosto en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias , demuestre que a pesar de albergar el poderoso gen guardián, los ratones desarrollaron inflamación severa del páncreas, un precursor de la diabetes tipo 1, después de recibir antibióticos poco después del nacimiento o si se criaron en un ambiente estéril.
Los nuevos hallazgos demuestran que las bacterias intestinales son catalizadores potentes de la autoinmunidad y la función de las células pancreáticas y que las perturbaciones en la microbiota intestinal pueden precipitar la diabetes. Los resultados también abren caminos para terapias inmunomoduladoras dirigidas a mantener el delicado equilibrio bacteriano del intestinomicrobiota.
"Creemos que nuestros resultados no solo ofrecen una pista sobre un misterio de larga data, sino que también aumentan la posibilidad de que sustancias o influencias ambientales que alteren el equilibrio intestinal puedan modular los efectos de un gen poderosamente protector y moldeen el riesgo de enfermedades", dijo Diane Mathis, quien dirigió el estudio junto con Christophe Benoist, ambos profesores del Departamento de Microbiología e Inmunobiología de la Facultad de Medicina de Harvard.
Los investigadores advierten que existen diferencias fisiológicas importantes entre ratones y humanos y enfatizan que se necesitan más estudios para dilucidar con precisión cómo las bacterias intestinales afectan la actividad genética y el riesgo de un ataque autoinmune en el páncreas.
Sin embargo, los científicos dicen que sus resultados resaltan el papel del intestino en la función inmune adecuada y apuntan a la existencia de una ventana crítica en el desarrollo adecuado del microbioma intestinal, un tiempo durante el cual los intestinos se pueblan con una variedad debacterias
"Nuestros hallazgos deben confirmarse en más experimentos", dijo Mathis. "Sin embargo, nuestros resultados ilustran poderosamente la noción de que la exposición temprana a antibióticos puede modular el riesgo de enfermedad y que evitar o al menos minimizar el tratamiento con antibióticos en bebés y mujeres embarazadas duranteLos períodos críticos de desarrollo pueden ser una buena idea ".
La diabetes tipo 1, un trastorno que se estima que afecta a más de 1.2 millones de estadounidenses, está marcado por la disfunción de las células productoras de insulina del páncreas. La condición conduce a una acumulación peligrosa de azúcar en el cuerpo que, con el tiempo, puede tomarun daño grave en el corazón, los riñones, los ojos y el cerebro.A diferencia de la diabetes tipo 2, mucho más común, que se desarrolla como resultado del exceso de peso, la obesidad y la dieta en la mayoría de los adultos de mediana edad y mayores, la diabetes tipo 1 tiende a afectar a los más jóvenes.adultos y niños.
En el estudio, los investigadores trabajaron con ratones criados para desarrollar diabetes espontáneamente, el modelo animal clásico para estudiar la enfermedad. Sin embargo, este grupo en particular también fue criado para llevar una variante protectora del gen que se mostró en estudios anteriores para evitar la diabetes tipo 1 a pesar dela fuerte predisposición de los animales a la enfermedad.
Cuando fueron tratados con antibióticos en las primeras seis semanas de vida, los ratones desarrollaron inflamación pancreática, un precursor de la diabetes tipo 1, a pesar de portar el gen guardián. Tratamiento con antibióticos más adelante en la vida, entre seis y 10 semanas después del nacimiento- no condujo a la pérdida de protección contra la diabetes. La observación sugiere un período durante el cual el intestino recién nacido es sembrado por varios gérmenes, dicen los investigadores. Interferir con ese proceso mediante la administración de antibióticos parece alterar el equilibrio de la microbiota intestinal, quea su vez conduce a la pérdida de protección genética, agregaron los investigadores.
Curiosamente, los ratones cuyo gen protector fue transmitido por el padre desarrollaron diabetes. Los ratones que heredaron una copia del gen guardián de su madre, sin embargo, eran resistentes a la diabetes. La observación destaca el papel protector crítico de exponer unrecién nacido a la microbiota de la madre, que se transmite durante el parto.
Los ratones cuyas madres habían recibido antibióticos en los 10 días anteriores al parto perdieron su protección genética, descubrieron los investigadores, y desarrollaron inflamación pancreática. Los ratones nacieron con el gen protector pero se criaron en jaulas estériles y fueron privados de exposición bacteriana duranteel desarrollo temprano nunca adquirió equilibrio microbiano intestinal y protección contra enfermedades. Estos animales desarrollaron una inflamación pancreática severa que generalmente se observa en ratones diabéticos. Esta observación, dicen los investigadores, subraya aún más la importancia de las exposiciones ambientales tempranas a una variedad de gérmenes en el desarrollo adecuado del sistema inmuneLos investigadores señalan que el hallazgo también es consistente con la llamada hipótesis de higiene, que postula que la disminución del número de infecciones infantiles y la falta de exposición suficiente a los gérmenes durante la primera infancia pueden aumentar el riesgo de enfermedades alérgicas y autoinmunes de por vida de una persona.sin embargo, advierten los investigadores, aún no se ha probado.
En una serie final de experimentos, el equipo realizó trasplantes fecales en ratones propensos a la diabetes sin el gen protector usando materia fecal obtenida de ratones que portaban el gen guardián. Después del trasplante fecal, los ratones propensos a la diabetes mostraron una inflamación de las células pancreáticas dramáticamente reduciday no desarrolló diabetes, un hallazgo que afirma aún más el papel de las bacterias intestinales como un poderoso modulador de la enfermedad.
Los co-investigadores incluyen a Michael Silverman, Lindsay Kua, Alessandro Tanca, Mauro Pala, Antonio Palomba, Ceylan Tanes, Kyle Bittinger y Sergio Uzzau.
El trabajo fue apoyado por la Fundación JPB, un regalo de la familia Howalt, por un Premio de la Sociedad de Enfermedades Pediátricas Infecciosas, la beca de la Fundación de Investigación de Diabetes Juvenil 10-2013-105, un Premio K12 del Centro de Investigación de Salud Infantil, los Institutos Nacionalesof Health grant K08AI114970, y una National Science Foundation Fellowship DGE1144152.
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Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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