Las mutaciones tienden a tener una mala reputación, y merecidamente. Un solo defecto en nuestro ADN puede despojarnos de nuestra vista, engrosar nuestros pulmones con moco, hacernos desangrar hasta la muerte, debilitar nuestros músculos o llenar nuestros órganos de tumores.
Pero en ciertas situaciones, una mutación en realidad puede ser una fuente de fuerza. Para los microorganismos, la mutación correcta puede conferir superpoderes, lo que les permite atravesar continentes, infectar nuevos huéspedes y evitar la aniquilación inducida por fármacos.
Los microbios son tan grandes fanáticos de las mutaciones que han manipulado sus genomas para acumular cada vez más.
En un estudio publicado el 26 de septiembre en eLife , los investigadores de Duke muestran que los linajes del patógeno fúngico Cryptococcus deuterogattii aloja una mutación específica en su ADN que aumenta su tasa de mutación. Estos 'hipermutadores', como se les llama, desarrollan rápidamente resistencia a los medicamentos antimicóticos FK506 y la rapamicina.
"Si no hubiera mutaciones, no habría ningún material genético en bruto para que la evolución y la selección actúen", dijo Joseph Heitman, autor principal del estudio y profesor y presidente de genética molecular y microbiología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke"Estos hipermutadores son probablemente mucho más comunes de lo que pensamos, particularmente entre los hongos patógenos".
Durante casi dos décadas, un hongo raro pero potencialmente mortal llamado Cryptococcus deuterogattii se ha afianzado en el noroeste del Pacífico y la isla de Vancouver. A diferencia de otros hongos que infectan predominantemente a pacientes con sistemas inmunes comprometidos Cryptococcus deuterogattii ha enfermado a cientos de personas sanas. El patógeno fúngico emergente causa infecciones graves del sistema nervioso pulmonar y central, y es fatal si no se trata.
Blake Billmyre, un ex estudiante graduado en el laboratorio de Heitman, secuencia el genoma completo de tres cepas diferentes de C. deuterogattii un aislado clínico de Seattle a principios de la década de 1970, un aislado ambiental de un árbol de eucalipto en el área de San Francisco alrededor de 1990, y un aislado clínico de Brasil desde 1980 que están más estrechamente relacionados con los que causan el brote en curso.descubrió que a los tres aislamientos del hongo les faltaba una sola base de ADN en MSH2, uno de varios genes involucrados en la "reparación de desajustes" para corregir los errores que surgen durante la replicación del ADN.
Curiosamente, los humanos que albergan mutaciones en MSH2 tienen una afección conocida como síndrome de Lynch. Debido a que sus genomas acumulan errores más rápidamente que la mayoría de las personas, estos pacientes tienen un riesgo del 75 por ciento de desarrollar cáncer colorrectal, y también son más propensos a desarrollar cánceresdel tracto urinario, ovario, estómago, intestino delgado, tracto hepatobiliar, piel y cerebro.
Billmyre decidió probar si las mutaciones en MSH2 en hongos también causaban que sus genomas mutaran a un ritmo más rápido. Él y Shelly Clancey, técnico en el laboratorio de Heitman, establecieron cultivos de competencia de Cryptococcus deuterogattii , enfrentando cepas de tipo salvaje con aquellas que contienen una mutación hipermutadora MSH2. Cuando crecieron los hongos en condiciones estándar sin estrés, las cepas crecieron en tubos de ensayo a la misma velocidad. Sin embargo, cuando los cultivaron en condiciones estresantes, añadieron elpresión selectiva de antifúngicos como la rapamicina y FK506, las cepas hipermutadoras se hicieron cargo de casi todos los cultivos porque podían adquirir resistencia a los medicamentos más rápidamente.
Al acumular mutaciones, los hongos pudieron sobrevivir al tratamiento farmacológico. Pero en el proceso, perdieron gran parte de su virulencia. Los investigadores encontraron que las tres cepas con el hipermutador se debilitaron significativamente en comparación con las cepas del brote ". Creemos quese debe a las miles de mutaciones causadas por el hipermutador ", dijo Heitman." Parece causar un colapso mutacional ".
Los investigadores actualmente están buscando ver qué porcentaje de otros aislamientos clínicos son hipermutadores. Sus hallazgos hasta ahora indican que podría ser un número significativo.
"Recientemente se han publicado múltiples estudios que indican que los hipermutadores pueden estar presentes en bacterias, hongos y quizás en poblaciones eucariotas incluso más altas. Por lo tanto, es probable que esté bastante extendido y es una consideración importante en términos de pensar cómo se desarrolla la resistencia a los medicamentos antimicóticos"dijo Billmyre, autor principal del estudio y ahora becario postdoctoral en el Stowers Institute for Medical Research.
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Materiales proporcionados por Universidad de Duke . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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