Con la creciente preocupación por los peligrosos efectos secundarios de la alguna vez popular droga antidiabética Avandia, los investigadores del Instituto de Investigación Scripps TSRI en Júpiter, Florida, están trabajando para comprender cómo las moléculas pequeñas, como las de Avandia, pueden tenerefectos variados en todo el cuerpo. La información podría ayudar a los investigadores a diseñar nuevos medicamentos con mayor eficacia y menos efectos secundarios
Douglas Kojetin, profesor asociado en TSRI, y su equipo recientemente publicó un estudio en Estructura , que muestra las formas en que Avandia interactúa y cambia la forma de una combinación de proteínas, receptores y ADN, llamado "complejo", lo que resulta en los efectos del medicamento. Además de ayudar a informar el diseño de futuros medicamentos antidiabéticos,El estudio reveló que el ADN desempeña un papel activo en la determinación de la estructura del complejo, un hallazgo que tiene implicaciones para comprender cómo cualquier fármaco de molécula pequeña afecta el cuerpo.
Los investigadores en el laboratorio de Kojetin se centran en los receptores nucleares: proteínas que pueden interactuar o "unirse" tanto al material genético, como el ADN como a las moléculas pequeñas, así como a otras proteínas llamadas proteínas correguladoras que afectan la expresión génica. Avandia, porejemplo, se une a PPAR ?, un receptor nuclear, que se une a secuencias de ADN importantes para regular el almacenamiento de grasa y el metabolismo. Pero PPAR ™ no funciona solo con Avandia. Un segundo receptor nuclear, RXR ?, interactúa con PPAR? para formar un "heterodímero ", un complejo formado por dos proteínas diferentes unidas que recluta una proteína correguladora llamada Receptor Coactivator-2 de esteroides SRC-2 para influir en la actividad de muchos genes diferentes. A medida que cada pieza se une, el complejo cambia de forma,como pedazos de arcilla húmeda que se unen para formar un tazón.
El equipo se propuso comprender cómo las secciones específicas de ADN afectan la interacción entre el receptor nuclear y la proteína correguladora. Por ejemplo, ¿este receptor nuclear interactuaría con la proteína correguladora de la misma manera si no estuviera unido al ADN?
Agregando una capa adicional de complejidad, SRC-2 es una proteína intrínsecamente desordenada, una proteína "floja" sin una estructura secundaria consistente que se desploma como un fideo de espagueti suelto. Esto significa que los métodos populares que los investigadores suelen utilizar para comprenderla estructura de la proteína, como la cristalografía de rayos X, que requiere una muestra estable y poco flexible, no podría contarles a los científicos mucho sobre lo que está haciendo esta proteína.
El equipo de Kojetin usó una combinación de métodos estructurales cuantitativos bioquímicos, biofísicos y de solución para formar una comprensión detallada de estas interacciones moleculares. Cada técnica proporcionó a su equipo información que utilizaron para construir una imagen de cómo interactúan todas estas moléculas.
"Ninguna herramienta podría habernos dado la respuesta. Fue realmente la combinación de todas estas herramientas lo que nos dio una imagen completa de lo que estaba sucediendo", dijo Kojetin.
Resultó que lo que estaba sucediendo era un mecanismo "termodinámico" mediante el cual la unión al ADN causaba que el heterodímero receptor cambiara de forma y estabilizara sus regiones flexibles.
El equipo de Kojetin demostró que la interacción del ADN impactó la potencia de Avandia y su capacidad para reclutar la proteína correguladora. Los receptores por sí mismos son como dos globos que flotan aleatoriamente en el viento, explicó Kojetin. Cuando se une al ADN, los receptoresestabilizarse, como si los globos estuvieran unidos, lo que facilita que SRC-2 interactúe con él.
Si las proteínas se hubieran unido a otra porción de ADN, el complejo podría haber formado una forma diferente y ejercer un efecto diferente, posiblemente incluso peligroso, o tal vez ningún efecto en absoluto. Diferentes genes están expuestos o accesibles, endiferentes tejidos corporales. Esto podría ayudar a explicar cómo las drogas pueden tener un efecto en un área determinada del cuerpo y un efecto diferente en otras áreas donde las secciones de ADN accesible son diferentes.
"El medicamento no controla la actividad en el cuerpo por sí mismo. Cuando el receptor se une a diferentes secuencias de ADN, la actividad del medicamento podría cambiar". Sabiendo esto, dijo Kojetin, "se abrirán muchosposibilidades "
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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