De una forma u otra, muchas drogas psiquiátricas funcionan uniéndose a moléculas receptoras en el cerebro que son sensibles al neurotransmisor dopamina, una señal química que es fundamental para la forma en que nuestras experiencias dan forma a nuestro comportamiento. Pero debido a que los científicos aún no entienden elA pesar de las diferencias entre los muchos tipos de receptores de dopamina presentes en las células cerebrales, la mayoría de estos medicamentos son "desordenados", se unen a múltiples moléculas de receptores de dopamina diferentes y provocan efectos secundarios graves que van desde trastornos del movimiento hasta juegos patológicos.
Ahora, los investigadores de la UC San Francisco, la Universidad de Carolina del Norte-Chapel Hill y la Universidad de Stanford informan un gran paso adelante hacia el diseño de medicamentos psiquiátricos más potentes con menos efectos secundarios.
Como se informó en línea el 19 de octubre de 2017 en ciencia , el equipo ha determinado "resuelto" en la terminología de la biología estructural la estructura cristalina de un receptor de dopamina específico llamado D4 a una resolución increíblemente alta, la más alta para cualquier receptor de dopamina, serotonina o epinefrina también conocida como adrenalinahasta la fecha, lo que les permite diseñar un nuevo compuesto que se une estrechamente solo a D4 y a ninguno de los otros 320 receptores que probaron.
A principios de este año, el mismo equipo resolvió la estructura cristalina del LSD unido a un receptor de serotonina para saber por qué los viajes de ácido duran tanto y cómo modificar el medicamento para que sea menos potente.
El receptor de dopamina D4 se ha implicado en el trastorno por déficit de atención / hiperactividad TDAH, metástasis de cáncer e incluso disfunción eréctil. Subtipos de receptores de dopamina similares son factores cruciales en afecciones que incluyen esquizofrenia, adicción, enfermedad de Alzheimer, depresión y enfermedad de Parkinson.Sin embargo, actualmente hay pocos medicamentos específicos para el subtipo D4 que puedan atacarlo y solo, lo que ha impedido a los investigadores aislar la función específica de D4 en comparación con otros receptores de dopamina. Los medicamentos actuales que se dirigen a los receptores de dopamina también causan efectos secundarios como el Parkinson-como trastornos del movimiento.
"Ahora tenemos la capacidad de obtener una imagen nítida de estos receptores para ver detalles como nunca antes", dijo el coautor principal Bryan L. Roth, MD, PhD, Profesor Distinguido Michael Hooker de Proteína Terapéutica y TraslacionalProteómica en la Facultad de Medicina de la UNC ". Esa es la clave. Ver estos detalles nos permitió crear un compuesto que se une estrechamente a un solo tipo de receptor. Nuestro objetivo final es evitar los llamados 'medicamentos dispersos' que golpean muchos receptores no deseadosy causar efectos secundarios graves y potencialmente fatales "
Brian Shoichet, PhD, coautor principal y profesor de química farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la UCSF, dijo: "Nuestras capacidades de modelado computacional nos permitieron examinar virtualmente más de 600,000 compuestos mucho más rápido que los métodos de detección tradicionales y crear una jerarquía de compuestos quepotencialmente se unen solo al receptor de dopamina D4. Nuestro trabajo para crear mejores medicamentos está lejos de terminar, pero las herramientas de detección basadas en computadora utilizadas aquí se están convirtiendo en una herramienta cada vez más confiable en nuestro arsenal ".
Los colaboradores resuelven el caso usando cristales y computadoras
Los receptores de dopamina son parte de una gran familia de moléculas llamadas receptores acoplados a proteínas G, o GPCR, que son los objetivos previstos de aproximadamente el 35 por ciento de todos los medicamentos en el mercado. A pesar de su importancia, se sabe muy poco sobre las estructuras dela gran mayoría de los GPCR, incluidos D4 y otros receptores de dopamina, lo que dificulta el diseño de medicamentos más precisos con menos efectos secundarios.
Por lo general, los científicos han resuelto la estructura química de las proteínas utilizando una técnica llamada cristalografía de rayos X: hacen que la proteína se condense en una red cristalina muy compacta, luego dispara rayos X al cristal y puede calcular la estructura de la proteína a partir depatrones de difracción resultantes. Sin embargo, lograr que la proteína D4 se cristalice con un fármaco unido a él, para determinar el sitio de acción del receptor, ha resultado ser un desafío sin resolver.
Para resolver la estructura de alta resolución de D4, los posdoctorados de laboratorio de Roth, Sheng Wang, PhD, y Daniel Wacker, PhD, dos de los tres primeros autores, realizaron una serie de experimentos intensos durante tres años para obtener el D4receptor para cristalizar. Disolvieron las moléculas del receptor en tampones a base de agua y luego eliminaron lentamente el agua. Luego, para asegurarse de que los receptores estuvieran perfectamente inmóviles para que pudieran ser fotografiados, Wang y Wacker emplearon una variedad de trucos experimentales:descrito en el ciencia papel: extraer agua con cuidado en las condiciones exactas correctas hasta que los receptores se empaqueten firmemente en cristales que luego puedan ser bombardeados con rayos X. El resultado fue la primera imagen de súper alta resolución de la arquitectura química deD4 unido al fármaco antipsicótico nemonaprida.
"Teníamos que obtener una estructura de alta resolución como esta para poder ver exactamente cómo un compuesto puede unirse a D4", dijo Wang. "Es como ver detalles en una fotografía que simplemente no se podía ver a menos que la foto fuerasuper alta resolución. Una vez que tuvimos eso, nos asociamos con nuestros colegas de la UCSF para evaluar de manera computacional los compuestos que podrían unirse a este receptor pero no a otros ".
Anat Levit, PhD, un postdoc en el laboratorio de Shoichet en UCSF y el tercer coprimer autor, dirigió el modelado computacional y el descubrimiento de nuevos compuestos, en colaboración con el coautor Ron Dror, PhD y su laboratorio de Stanford.
"Teóricamente, hay un número casi infinito de compuestos químicos que podrían fabricarse, y este espacio químico es enorme y en gran parte inexplorado. Sin embargo, tenemos grandes bibliotecas de compuestos virtuales que al menos bordean este espacio", dijo Levit ".Utilizando la nueva estructura de alta resolución y nuestro programa de modelado computacional, ajustamos cada uno de 600,000 compuestos virtuales en el sitio de unión de dopamina / nemonaprida del receptor D4, ya que podría encajar las piezas del rompecabezas en un rompecabezas parcialmente construido ".
Levit y sus colegas en el laboratorio Shoichet evaluaron las 600,000 de estas "piezas de rompecabezas" químicas para ver qué tan bien encajan en el receptor D4 completo que el equipo del laboratorio Roth había resuelto. Una vez que identificaron los diez compuestos candidatos principales que modelaron por computadoraSeñalados como posibles socios vinculantes con el receptor D4, los enviaron de regreso a Wang y Wacker para probarlos experimentalmente en el laboratorio.
El equipo de laboratorio de Roth descubrió que dos de los compuestos realmente encajan en el receptor D4, pero lo hicieron de manera relativamente flexible.
"Los dos compuestos iniciales fueron solo puntos de partida", dijo Wacker. "Un medicamento o incluso una 'sonda' utilizada para explorar la biología del receptor debe ajustarse bien al receptor. Un compuesto debe permanecer adherido por un período de tiempotener un efecto dentro de la célula "
La investigación rebotó de un lado a otro entre los modeladores de computadoras en UCSF y el laboratorio experimental en UNC-Chapel Hill para diseñar y probar docenas de nuevos compuestos químicos que podrían unirse más estrechamente al receptor D4.
Finalmente, jugando con enlaces químicos y atracciones iónicas aquí, agregando nuevos grupos químicos allí, Levit identificó un compuesto virtual, el compuesto UCSF924, que las simulaciones por computadora sugeridas podrían unirse extremadamente estrechamente al receptor D4. Al probar este compuesto en elEn el laboratorio, Wang confirmó que la molécula podría unirse al receptor D4 1000 veces más poderosamente que los compuestos virtuales iniciales.
el compuesto específico de D4 ayudará a los investigadores a comprender, y un día el fármaco, los receptores específicos de dopamina
Los investigadores ahora planean probar su nuevo compuesto en modelos animales para determinar exactamente cómo activa el receptor D4 y cómo la activación del receptor D4 solo altera la función cerebral.
"Nadie sabe qué hace exactamente el receptor D4", dijo Wang. "La alta especificidad y la alta potencia de este nuevo compuesto nos permitirán comenzar a abordar esto por primera vez".
El equipo también planea usar el compuesto altamente selectivo UCSF924 para conocer más detalles sobre cómo funcionan los medicamentos existentes al alterar las vías celulares específicas dentro de las células.
"Este trabajo tiene implicaciones más allá de D4", dijo Wacker. "Por ejemplo, los antipsicóticos son drogas sucias; golpean todo. Para comprenderlos mejor y mejorarlos, necesitamos entender lo que hacen en cada objetivo que golpean".Nuestro trabajo es un paso importante hacia ese objetivo ".
Shoichet agregó: "Mientras que UCSF924 está lejos de ser una droga, es una gran investigación, y lo ponemos a disposición de la comunidad a través de Sigma-Aldrich, como SML2022".
Mirando hacia atrás en el progreso en este campo, Shoichet dijo: "Cuando las pantallas basadas en estructura y computadora se desarrollaron por primera vez en UCSF hace 30 años, la idea de que tendríamos vistas tan hermosas de objetivos de drogas tan cruciales y sutiles como la dopaminaEl receptor D4, y que podíamos explotarlo de manera tan rápida y efectiva, estaba lejos de la mente de nadie. Pero los Institutos Nacionales de Salud invirtieron en estas líneas de investigación básica durante décadas. Ahora ese esfuerzo de investigación a largo plazo está comenzando a dar sus frutos en elcapacidad de detectar computacionalmente nuevos objetivos GPCR y encontrar nuevos y emocionantes contactos químicos para la biología y el descubrimiento de fármacos ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Nicholas Weiler. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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