Los genetistas de la Universidad de Ginebra han dado un paso importante hacia la verdadera medicina predictiva. Al explorar los vínculos entre las enfermedades y la actividad genética específica de los tejidos, han podido construir un modelo que constituye un primer paso hacia la identificación de secuencias específicas enel genoma no codificante señala su patogenicidad en el contexto de una enfermedad específica. En un segundo estudio, fueron aún más lejos al asociar riesgos de enfermedades particulares, como esquizofrenia, enfermedades cardiovasculares y diabetes, a la variabilidad de la actividad del genoma en varias célulastipos, con resultados sorprendentes. Sus descubrimientos, que se pueden leer en dos artículos publicados en Genética de la naturaleza puede muy bien revolucionar cómo cada uno de nosotros, dependiendo de nuestro genoma, manejamos nuestra salud.
Ambos estudios se basan en datos recopilados a través del consorcio del proyecto internacional Genotype-Tissue Expression GTEx, lanzado en 2010 y codirigido por el profesor Emmanouil Dermitzakis, genetista de la Facultad de Medicina de la Universidad de Ginebra UNIGE y Director deEl recién creado Centro de Salud del Genoma 2030. El proyecto GTEx fue diseñado para tomar muestras de la mayor cantidad posible de tejidos de una gran cantidad de individuos con el fin de comprender los efectos causales de genes y variantes. Los datos disponibles en los últimos 7 años ayudaron a los científicos de todo el mundo.el mundo avanza enormemente en el análisis de la variación del genoma específico del tejido y la predisposición a la enfermedad.
El examen de muchos tipos diferentes de tejidos humanos muestreados en cientos de personas proporciona nuevas ideas sobre cómo las variantes genómicas, los cambios ortográficos heredados en el código de ADN, pueden controlar cómo, cuándo y cuántos genes se activan y desactivan en diferentes tejidos,y aumentar el riesgo de los individuos a una amplia gama de enfermedades. Uno de los principales hallazgos del consorcio GTEx es que la misma variante a menudo puede tener un efecto diferente dependiendo del tejido en el que está presente. Por ejemplo, una variante que afectaLa actividad de dos genes asociados con la presión arterial tuvo un impacto más fuerte en la arteria tibial, a pesar de que hubo una mayor actividad genética en otros tejidos.
Desentrañar la patogenicidad de las variantes del genoma no codificantes
Para evaluar cómo las variantes afectan la actividad genética, los investigadores realizan análisis eQTL. Un eQTL - o locus de rasgo cuantitativo de expresión - es una asociación entre una variante en una ubicación genómica específica y el nivel de actividad de un gen en un tejido particular.La comparación de eQTL específicos de tejido con asociaciones genéticas de enfermedades, por lo tanto, proporciona información sobre qué tejidos son los más relevantes para una enfermedad.
Si ahora es posible localizar una asociación entre una región genómica y un fenotipo una enfermedad, por ejemplo, los científicos, sin embargo, no pueden determinar con precisión qué nucleótido, los ladrillos de nuestro ADN, cuando mutado contribuye al fenotipo en cuestión"Señalar el nucleótido es la resolución final que necesitamos para comprender cómo la variabilidad del genoma contribuye al riesgo de enfermedad", subraya el profesor Emmanouil Dermitzakis. "Por lo tanto, teníamos que idear un modelo para vincular con precisión las variantes causales a una enfermedad en particular. Nuestro objetivo, planteamossimplemente, era localizar el nucleótido exacto que, cuando muta, aumenta el riesgo de una enfermedad, en lugar de solo la región o gen asociado ".
Para construir un modelo robusto, los científicos realizaron análisis eQTL en cientos de muestras e identificaron miles de variantes causales en el genoma no codificante. Usando este conjunto de datos, comenzaron a construir modelos con el objetivo de reconocer estas variantes a partir de secuencias de ADN específicas, sintener que vincularlo con los fenotipos existentes. El objetivo es, como lo describe Andrew A. Brown, investigador del Departamento de Medicina y Desarrollo Genético de la Facultad de Medicina de UNIGE y autor de uno de estos estudios: "Ser capaz de reconocer agentes patógenosvariantes sin ninguna otra información que no sea esta secuencia. Si nuestro modelo se confirma, resolveremos uno de los principales problemas de la genómica moderna: simplemente leyendo secuencias de ADN no codificantes, podremos identificar sus efectos causales patógenos.el verdadero futuro de la medicina predictiva "
Para cada tejido su propio riesgo
Para evaluar la predisposición genética a la enfermedad, las variantes genéticas generalmente se asocian con un fenotipo. "Sin embargo, este método solo da una imagen parcial de una imagen más grande", indica Halit Ongen, investigador del Departamento de Medicina y Desarrollo Genético de UNIGEFacultad de Medicina y primer autor del segundo estudio publicado en Nature Genetics. "La base de datos GTEx nos permitió diseñar un modelo estadístico que vincula las variantes del genoma no codificante con genes y enfermedades. Sin embargo, para ser válido, el análisis de riesgo de enfermedad necesitapara ir un paso más allá, definiendo en qué tejido está el gen comprimido para que el riesgo aumente. La expresión génica varía entre los tejidos de la misma persona, pero ¿qué tejidos son los más relevantes en relación con la causalidad genética de una enfermedad específica?Los científicos pudieron clasificar la contribución del efecto genético de varios tejidos a las enfermedades. Y obtuvieron algunos resultados sorprendentes. En el caso de la esquizofrenia, por ejemplo, los tejidos cerebrales comSalimos lógicamente como primeros contribuyentes al riesgo de desarrollar la enfermedad.Mucho menos obvio, el intestino delgado parece ser un tejido importante que contribuye al riesgo.Los conocimientos clínicos ya apuntan a que el intestino envía señales al cerebro a través del microbioma.
Sin embargo, estos resultados indican que la genética del intestino delgado podría influir en el microbioma que, a su vez, afecta el cerebro; esto podría ser muy útil para impulsar la investigación hacia órganos que, genéticamente, contribuyen en gran medida a una enfermedad en lugar de limitar la investigación alos órganos afectados. Por ejemplo, los biomarcadores podrían identificarse para usarse como señales de advertencia para una enfermedad próxima.
De la investigación precisa a la prevención personalizada: una nueva herramienta hacia la medicina de alta precisión
Una mejor comprensión de cómo el genoma de un individuo afecta la biología de la enfermedad también influirá en la prevención. "Ahora podemos poner variantes, genes y tejidos en un solo marco; si para muchas personas, la enfermedad parece ser la misma, las perturbaciones biológicas conducenhasta eso puede variar mucho ", destaca Emmanouil Dermitzakis." Nuestro descubrimiento tiene muchas implicaciones en la medicina personalizada, que son exactamente los problemas que queremos abordar en el Health 2030 Genome Center. La traducción de investigaciones tan fundamentales en aplicaciones clínicas beneficiará a todos aquí.en Suiza, pero también nos permitirá conducir una investigación significativa que dará forma a la medicina del mañana "
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Materiales proporcionados por Universidad de Ginebra . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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