Un proyecto de investigación que comenzó hace 20 años con un interés en cómo el litio trata los trastornos del estado de ánimo ha arrojado información sobre la progresión de los cánceres de sangre como la leucemia. La investigación, que se centra en una proteína llamada GSK-3, se publicará en el3 de noviembre de la Revista de Química Biológica .
El litio se considera un tratamiento altamente efectivo para el trastorno bipolar y otros trastornos del estado de ánimo, pero aún funciona en una fracción de los pacientes y tiene una serie de efectos secundarios. Además, su mecanismo de acción es poco conocido, lo que dificulta los esfuerzos para mejorareso.
En 1996, Peter Klein, de la Universidad de Pensilvania, descubrió que una de las actividades biológicas del litio era la inhibición de GSK-3, una enzima que modifica otras proteínas mediante la unión de moléculas de fosfato, un proceso llamado fosforilación. El efecto del litio sobre GSK-3 afectó el desarrollode células animales, pero aún se desconoce qué conexión, si es que tiene alguna, tiene esto con la enfermedad psiquiátrica.
Desde entonces, Klein, ahora profesor de medicina en la Universidad de Pensilvania, ha estado investigando muchos aspectos diferentes de la actividad de GSK-3 ". En este documento, estábamos tratando de descubrir qué proteínas en la célula están afectadasmediante la inhibición de GSK-3 ", dijo Klein." Comparamos células con GSK-3 con células que carecen por completo de GSK-3 para preguntar cómo cambiaron otras proteínas ".
"Los trastornos del estado de ánimo son tan multifacéticos en términos de las vías y patologías involucradas; es realmente difícil precisar una vía específica", dijo Mansi Shinde, un ex estudiante graduado en el grupo de investigación de Klein que dirigió el nuevo estudio. "Dijimos:Echemos un vistazo a lo que hace GSK-3, y eso quizás nos lleve a lo que hace el litio ".
El equipo de investigación utilizó la espectrometría de masas para comparar la fosforilación de proteínas de células madre embrionarias de ratón con GSK-3 en pleno funcionamiento a células en las que se había eliminado el gen que codifica GSK-3. El conjunto de datos masivo resultante se llama un fosfoproteoma, un completocatálogo de proteínas fosforiladas por GSK-3. El análisis de los datos arrojó algunos hallazgos sorprendentes.
La sabiduría convencional había sugerido que GSK-3 fosforila las proteínas que contienen una secuencia de aminoácidos específica, pero el nuevo fosfoproteoma mostró que la mayoría de las proteínas cuya fosforilación dependía de GSK-3 no contenía esta secuencia. Cabe destacar que las proteínas fosforiladas incluían unagrupo llamado factores de empalme, que empalman diferentes secciones de ARN mensajero, cambiando las proteínas que codifican. La ausencia de GSK-3 cambió los patrones de empalme de más de 200 ARN mensajeros.
El hallazgo de que GSK-3 podría afectar el empalme de ARN señaló una conexión inesperada: leucemia. También se sabe que varios factores recientemente descubiertos como fosforilados por GSK-3 están mutados en la leucemia mieloide aguda, una condición en la cual el empalme aberrante causa un descontroladoproliferación de glóbulos blancos. Esta observación también podría explicar por qué uno de los efectos secundarios de tomar litio es el aumento del recuento de glóbulos blancos.
"El efecto sobre los factores de empalme y otras mutaciones asociadas con la leucemia fue completamente sorprendente para mí", dijo Klein. Por lo tanto, el grupo ahora está investigando cómo GSK-3 afecta el crecimiento de células sanguíneas sanas y leucémicas.
Shinde y Klein aún no están seguros de si el efecto de GSK-3 en el empalme de ARN explica su papel en los trastornos del estado de ánimo. El efecto de GSK-3 en el ARN mensajero en las células neuronales, con o sin litio, necesitaría examinarse para determinar esto. El estudio subraya cómo las investigaciones sobre la función biológica básica de un objetivo farmacológico pueden conducir en direcciones inesperadas ". [El fosfoproteoma GSK-3] es un conjunto de datos realmente grande", dijo Shinde. "Es un recurso para el campo".La relevancia para la leucemia podría ser directa y algo digno de estudio inmediato ", dijo Klein." El papel en los trastornos psiquiátricos es un gran interés del trabajo, pero el impacto sería en el futuro, no inmediato ".
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Materiales proporcionados por Sociedad Americana de Bioquímica y Biología Molecular . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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