El revestimiento o epitelio del intestino es uno de los tejidos más diversos y dinámicos del cuerpo, un ecosistema de células que actúa como una de las principales interfaces del cuerpo con el mundo exterior. Para comprender mejor estos tejidos complejos y sus funciones, ylas enfermedades que lo afectan: un equipo multicéntrico dirigido por investigadores del Broad Institute of MIT y del Hospital General de Harvard y Massachusetts ha producido un censo de alta resolución basado en la expresión génica de las células que constituyen el revestimiento del intestino delgado, utilizando másde 53,000 células individuales del intestino del ratón o modelos de organoides intestinales.
Este censo, publicado en Naturaleza , comprende un atlas de primer borrador de la composición celular del intestino delgado, que proporciona una referencia para estudiar la biología de una serie de afecciones que afectan o involucran al intestino, como la enfermedad inflamatoria del intestino, el cáncer del intestino delgado, la enfermedad celíaca yalergias alimentarias. El estudio también mejora nuestra comprensión de las hormonas y otras señales que producen las células intestinales y arroja nueva luz sobre cómo responde el intestino a las diferentes invasiones patógenas.
El intestino tiene que realizar muchas funciones, incluida la absorción de nutrientes, la generación de muchas de las hormonas del cuerpo y la negación de la entrada a sustancias nocivas y patógenos. Para ello, depende de muchas células especializadas y sus actividades e interacciones específicas. Algunas de estaslas células son bien conocidas, pero algunas hasta ahora han permanecido desconocidas.
Para llevar a cabo su censo, el equipo del estudio se basó en gran medida en la secuenciación de ARN unicelular scRNA-seq, un conjunto de técnicas genómicas capaces de identificar perfiles específicos de expresión génica dentro de células individuales.
"Cada nueva tecnología es una oportunidad para estudiar células y tejidos con mayor detalle", dijo Aviv Regev, miembro del instituto central de Broad, coautor del artículo, director del Klarman Cell Observatory KCO en Broad and thePrograma de Circuitos Celulares del instituto ". Nos permiten hacer nuevas preguntas biológicas o dar una nueva mirada a las viejas.
"Queríamos utilizar la secuenciación de ARN de una sola célula para comprender cómo se ve el tejido intestinal normal en un nivel más profundo", continuó. "Con esa línea de base podemos comenzar a observar la enfermedad".
"El epitelio intestinal está en contacto con el sistema inmune y el microbioma intestinal, y como tal el intestino es un importante centro de conexiones celulares y, por lo tanto, es muy importante para nosotros comprender la fisiología intestinal en la salud y la enfermedad", dijoMoshe Biton, investigador postdoctoral en la KCO y coautor principal, con el asociado postdoctoral Adam Haber y el investigador asociado Nogal Rogel, y coautor correspondiente en el artículo de Nature. "También es un tejido del que sabemos mucho.ya. Así que decidimos volver a visitarlo y ver si podemos encontrar cosas nuevas usando scRNA-seq. "
Aprovechando estas tecnologías, el equipo generó perfiles de expresión para un total de 53,193 células epiteliales del intestino delgado. Dentro de los datos, el equipo identificó las firmas de expresión específicas para los tipos de células conocidas p. Ej., Enterocitos, células caliciformes, células Paneth, células tuft,subtipos o poblaciones de células específicas p. ej., enterocitos en diferentes etapas de maduración y tipos de células raras p. ej., células M.
"Un resultado emocionante de este estudio fue la asignación de moléculas sensoriales específicas nuevas y conocidas asociadas con cada tipo de célula epitelial", dijo Rogel. "Esperamos que esto tenga implicaciones positivas en el diseño de fármacos dirigidos a trastornos metabólicos".
Los datos también revelaron la existencia de subtipos de células no reconocidos previamente y brindaron apoyo para reclasificar los conocidos. Por ejemplo, el equipo descubrió un nuevo tipo de célula tuft con detección química que ayuda a alertar al sistema inmunitario de infecciones u otras formas de lesiones que mostraban marcadores que anteriormente se consideraban exclusivos de las células inmunes y que pueden ayudar a hacer sonar la alarma sobre los alérgenos y los parásitos invasores.
"Nos sorprendió ver que la expresión del gen TSLP, que codifica una citocina que desde hace mucho se sabe que está involucrada en la inflamación inducida por el epitelio, era exclusiva de un subconjunto particular de células tuft", señaló Haber. "Esto sugiere unimportante papel de "vigilancia" para estas células recientemente caracterizadas "
Además, los datos mostraron que las células enteroendocrinas productoras de hormonas intestinales EEC, divididas por mucho tiempo en subconjuntos basados en la idea de que cada una solo expresaba una sola hormona, en realidad pueden expresar múltiples hormonas a la vez.
El equipo también asignó sus datos a diferentes ubicaciones a lo largo del tracto del intestino delgado. Por ejemplo, descubrieron que las CEE que producen grelina que desencadena el hambre tienden a agruparse cerca del comienzo del intestino delgado el duodeno, adyacenteal estómago. Aquellos que producen el péptido YY que provoca la sensación de estar saciado, por otro lado, se agregan cerca del extremo más alejado el íleon.
Como prueba de concepto de la utilidad del atlas como referencia para estudios de enfermedades, los investigadores también examinaron la expresión del gen epitelial intestinal en dos modelos de infección intestinal, uno de la bacteria Salmonella y el otro de Heligmosomoides polygyrus, una especie de helmintosun parásito intestinal.
Las comparaciones con los datos del censo de referencia mostraron que el revestimiento intestinal se reconfigura drásticamente en respuesta a la infección. Ciertos tipos de células aumentaron o disminuyeron significativamente en abundancia dependiendo del tipo de insulto infeccioso. Los perfiles de expresión de muchas células también cambiaron dramáticamente, incluyendo agentes patógenos.cambios específicos.
Con los datos del censo de células de referencia en la mano, el equipo de investigación se complace en realizar estudios adicionales, incluidos los que incluyan modelos o pacientes humanos con afecciones gastrointestinales: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, cánceres gastrointestinales, formas de alergia alimentaria, por nombrar unpocos - dirigidos a identificar cambios en la expresión génica y la estructura y función epiteliales que podrían revelar nuevos conocimientos y oportunidades para el desarrollo terapéutico.
"Vemos que este atlas proporciona una base para investigar muchas preguntas diferentes sobre la patología en el intestino, los efectos de las toxicidades intestinales inducidas por fármacos y para identificar y examinar células, interacciones y biomarcadores importantes", dijo el miembro del instituto Broad, Ramnik Xavier,coautor correspondiente del artículo, codirector del Programa de enfermedades infecciosas y microbiomas del instituto y jefe de gastroenterología y director del Centro para el estudio de la enfermedad inflamatoria intestinal en MGH ". Y al crear este recurso, hemos aprendidomucho sobre cómo construir un atlas de un tejido complejo y dinámico. Ese tipo de conocimiento podría ser importante para otros esfuerzos centrados en otros tejidos y sistemas ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Instituto Amplio del MIT y Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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