Un equipo de investigación dirigido por un científico biomédico de la Universidad de California, Riverside descubrió que la resistencia a la proteína humana podría usarse para tratar la sepsis, la respuesta inmune extrema e incontrolada del cuerpo a una infección.
La sepsis mata a aproximadamente una de cada cinco personas afectadas. Sin un tratamiento oportuno, esta emergencia médica puede dañar rápidamente los tejidos y provocar insuficiencia orgánica. Utilizando un modelo de ratón transgénico que expresa esta hormona, los investigadores descubrieron que los ratones que expresan resistina tenían una tasa de supervivencia del 100 por cientode una infección similar a la sepsis en comparación con los ratones de tipo salvaje con la misma infección.
"Mucha literatura científica ha postulado que la resistina es dañina", dijo Meera G. Nair, profesora asistente de ciencias biomédicas en la Facultad de Medicina de la UCR y autora principal del artículo que aparece en Actas de la Academia Nacional de Ciencias . "Pero es posible que hayamos entendido mal esta proteína secretada en nuestra sangre. Mi laboratorio estaba intrigado por el motivo por el que fabricamos tanta sustancia que, supuestamente, no es buena para nosotros. La resistencia, que ahora hemos descubierto, tiene un beneficio:es protector en la sepsis. Además, debido a que nuestros cuerpos hacen esto terapéutico, no hay temor de que sea rechazado ".
Nair y su equipo descubrieron que la resistina humana disminuye el número de citocinas proinflamatorias, pequeñas proteínas secretadas que ayudan a la comunicación de célula a célula en las respuestas inmunitarias, al unirse al "receptor tipo Toll 4" TLR4,su receptor. Esta unión bloquea la señalización de TLR4 en las células inmunes e inflamatorias.
TLR4, una molécula que se encuentra en la superficie de las células, es el receptor innato de nuestro sistema inmune y reconoce el peligro de agentes patógenos extraños. Durante la sepsis, por ejemplo, reconoce el lipopolisacárido LPS, el componente principal en la pared celular delbacterias que causan sepsis. Demasiado LPS resulta en una sobreestimulación de TLR4, y el sistema inmune entra en sobremarcha. Nair y sus colegas han descubierto que cuando la resistina se une al TLR4 evita que TLR4 reconozca el LPS, y finalmente minimiza la respuesta inmune.
"La sepsis es una consecuencia de una infección bacteriana", dijo Nair. "Los pacientes pueden ser tratados con antibióticos para matar las bacterias. Pero incluso si las bacterias se matan, el LPS se queda atrás. Como resultado, el sistema inmunológico se sobrecarga inclusosin infección todavía. Es entonces cuando se hacen necesarios otros medios para matar las bacterias y calmar el sistema inmunológico. Si podemos detener la respuesta inmune excesiva, podemos detener la sepsis ".
William Harnett, profesor de inmunología molecular en la Universidad de Strathclyde en el Reino Unido, explicó que a pesar de representar una emergencia médica muy común, la sepsis sigue siendo difícil de tratar, con estrategias recientemente probadas que resultan decepcionantes.
"Utilizando procedimientos experimentales de última generación, Meera Nair y sus colegas ahora sugieren un nuevo enfoque, un desarrollo intrigante dado que anteriormente se consideraba que esta resistina humana contribuía a la sepsis", dijo Harnett, quien no participó en la investigación"Los nuevos datos que presentan revelan cómo la resistina, al interactuar con TLR4, puede bloquear las respuestas inflamatorias inducidas por productos bacterianos que conducen a la sepsis. Este es ciertamente un hallazgo emocionante y un desarrollo notable en el impulso para encontrar nuevos tratamientos para la sepsis."
El equipo de Nair también trabajó con células sanguíneas donadas por personas sanas y descubrió que la resistina se une al TLR4 incluso en estas células. En colaboración con los médicos del Centro Médico del Sistema de Salud de la Universidad de Riverside, el equipo pronto analizará las células sanguíneas de pacientes sépticos.El Fondo de Innovación en Investigación de la Facultad de Medicina Dean apoyará estos estudios preliminares de sepsis que se centran en muestras clínicas
Nair señaló que otros laboratorios han infectado a ratones con gusanos para aliviar la sepsis.
"Los gusanos pueden infectar a unos dos mil millones de personas en todo el mundo", dijo. "Los gusanos han evolucionado con nosotros durante millones de años. Se han adaptado y pueden residir en nosotros a largo plazo. Para vivir dentro de nosotros, rechazan nuestra inmunidadsistema. ¿Cómo logran esto? Es posible que la resistina esté involucrada ".
"Siempre ha sido desconcertante por qué los gusanos que viven en el intestino no causan más problemas con la sepsis, ya que causan daño tisular en el intestino y el intestino está lleno de bacterias", dijo P'ng Loke, profesor asociado de microbiologíaen la Universidad de Nueva York, que no participó en la investigación. "Los resultados del estudio del Dr. Nair identifican la resistina como una molécula importante inducida por gusanos que podrían ayudar a prevenir la sepsis".
Nair también está entusiasmada con las perspectivas de un nuevo tratamiento terapéutico para la sepsis desarrollado en su laboratorio. Este nuevo compuesto, llamado Retn N-pep, se hizo en colaboración con Maurizio Pellecchia, profesor de ciencias biomédicas en la UCR, director del Centro paraMedicina Molecular y Traslacional MOLMED, y coautora del trabajo de investigación.
"Retn N-pep bloqueó TLR4", dijo Nair, que es miembro de MOLMED. "Es más pequeño y más efectivo que la resistina humana para bloquear la inflamación en las células sanguíneas humanas. Potencialmente, podría inhibir cualquier enfermedad inflamatoria que involucre TLR4.El Dr. Pellecchia ahora está optimizando Retn N-pep para que se pliegue mejor y sea más efectivo. Afortunadamente, todos los chips se colocaron en su lugar en UCR para permitir esta colaboración clínica, colocando a la universidad a la vanguardia de la investigación traslacional y terapéutica ".
Pellecchia, quien ocupa la Cátedra Dotada de Daniel Hays en Investigación del Cáncer en la UCR, dijo que el proyecto es el fruto del ingenio y la perseverancia de Nair.
"Estoy seguro de que Retn N-pep, basado completamente en los descubrimientos fundamentales del Dr. Nair, puede traducirse en un tratamiento eficaz e innovador para la sepsis", dijo.
Si bien la investigación del laboratorio de Nair se centró solo en la sepsis, la resistina humana puede ser útil para modular la inflamación en enfermedades mediadas por TLR4 y tratar afecciones que involucran activación hiperactiva de TLR4, como enfermedades autoinmunes y enfermedad inflamatoria intestinal.
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Materiales proporcionado por Universidad de California - Riverside . Original escrito por Iqbal Pittalwala. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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