Los investigadores de UC San Francisco han descubierto que la capacidad del cerebro para regular el peso corporal depende de una nueva forma de señalización en el "circuito de hambre" del cerebro a través de estructuras similares a antenas en neuronas llamadas cilios primarios.
Los cilios primarios son distintos de los cilios móviles, las proyecciones en forma de dedo que actúan como una especie de cinta transportadora celular, con funciones tales como la eliminación de escombros de los pulmones y la tráquea. Los cilios primarios inmóviles alguna vez se consideraron vestigiales, como un celularapéndice, pero en la última década, la investigación en UCSF y en otros lugares ha revelado que estas estructuras juegan un papel clave en muchas formas de señalización hormonal en el cuerpo.
Ahora el nuevo estudio UCSF - publicado el 8 de enero de 2018 en Genética de la naturaleza - muestra que los cilios primarios también juegan un papel crucial en la señalización dentro del cerebro. Los neurocientíficos están acostumbrados a pensar en la señalización cerebral en términos de comunicación química o eléctrica directa entre neuronas en sitios llamados sinapsis, pero los nuevos hallazgos revelan que la señalización químicaen los cilios primarios también puede jugar un papel importante, y previamente pasado por alto. Además, los hallazgos sugieren nuevos enfoques terapéuticos potenciales para la creciente epidemia mundial de obesidad, dicen los investigadores.
"Estamos construyendo una comprensión unificada de la genética humana de la obesidad", dijo el autor principal Christian Vaisse, MD, PhD, profesor en el Centro de Diabetes de la UCSF y miembro del Instituto de Genética Humana de la UCSF ". Hasta hace poco, muchos investigadores de obesidad apenas habían oído hablar de cilios primarios, pero eso va a cambiar ".
Las proteínas de señalización clave en el circuito de hambre del cerebro se encuentran en los cilios primarios
La epidemia moderna de obesidad está impulsada en gran medida por factores ambientales, incluido el acceso a fuentes esencialmente ilimitadas de calorías listas combinadas con estilos de vida cada vez más sedentarios. Pero no todas las personas expuestas a las mismas condiciones insalubres tienen sobrepeso. Los estudios han estimado que la genética contribuye entre 40 y70 por ciento a la inclinación de las personas hacia el aumento de peso poco saludable.
Desde la década de 1990, los genetistas han demostrado que la mayoría de las alteraciones genéticas que contribuyen a la obesidad severa en los humanos parecen interrumpir una red de neuronas dentro del hipotálamo del cerebro. Este "circuito de hambre" monitorea los niveles de leptina, una hormona secretada por las células grasas., y utiliza esta información para ajustar el apetito y el gasto de energía para mantener un peso estable. Las personas y ratones con mutaciones en el gen de la leptina en sí, o en los genes neuronales involucrados en la detección y respuesta a la leptina, no pueden detectar cuándo su cuerpo ya ha recibidomucha grasa, y constantemente come como si se estuvieran muriendo de hambre.
El sistema funciona así: las células grasas de todo el cuerpo secretan leptina, que viaja a su cerebro y es detectada por las neuronas en una parte del hipotálamo llamada núcleo arqueado. Estas neuronas luego transmiten información sobre los niveles de leptina a un grupo de neuronasen otra parte del hipotálamo, llamado núcleo paraventricular PVN, que determina si los niveles de leptina son demasiado altos lo que indica un exceso de grasa corporal o demasiado bajos lo que indica reservas de energía peligrosamente agotadas. Las neuronas PVN envían instrucciones al restodel cerebro para ajustar su apetito y nivel de energía de manera adecuada.
En los últimos años, Vaisse y su equipo han demostrado que las mutaciones en un gen en particular involucrado en el circuito del hambre, llamado MC4R, son los impulsores de un solo gen más comunes de la obesidad en humanos, y representan del 3 al 5 por ciento de todoscasos de obesidad severa definida como tener un índice de masa corporal mayor de 40. El equipo de Vaisse ha demostrado que la proteína MC4R, una molécula receptora que detecta las señales químicas producidas por las células en el núcleo arqueado, está presente en un subconjunto deLas células PVN parecen ser críticas para la capacidad de estas neuronas de responder a los altos niveles de leptina al reducir el apetito. Sin embargo, los investigadores aún sabían muy poco acerca de estas neuronas o cómo funcionan.
Al mismo tiempo, investigadores de cilios como Jeremy Reiter, MD, PhD, profesor y presidente del Departamento de Bioquímica de la UCSF, habían estado explorando cómo los defectos genéticos raros en los cilios primarios causan enfermedades como los síndromes de Bardet-Biedl y Alström,que casi siempre se acompañan de obesidad extrema. Una explosión de investigación realizada por Reiter y otros en los últimos años ha explicado cómo los defectos de los cilios conducen a otros síntomas de estos síndromes, como dedos o dedos adicionales, defectos retinianos y enfermedad renal,pero el vínculo con la obesidad seguía sin estar claro.
En el nuevo estudio, el equipo de Vaisse colaboró con Reiter y con el neurocientífico Mark von Zastrow, MD, PhD, profesor de psiquiatría en la UCSF, para estudiar si podría haber un vínculo entre cómo las mutaciones MC4R y los defectos de los cilios conducen la obesidad.
Comenzaron marcando fluorescentemente la proteína MC4R en los cerebros de ratones de laboratorio. Cuando los investigadores examinaron las neuronas que expresan MC4R recientemente visibles, encontraron que la proteína MC4R estaba concentrada de manera única en los cilios primarios de las células, lo que sugiere que su apetito clavela función de regulación puede ocurrir allí. De hecho, cuando los investigadores hicieron que los ratones expresen las versiones mutadas del gen MC4R humano visto en pacientes con obesidad extrema, descubrieron que la proteína MC4R no pudo llegar a los cilios.
Estos estudios de imágenes también examinaron una proteína llamada adenilil ciclasa 3 ADCY3, que, como MC4R, se localiza en los cilios primarios y recientemente se ha asociado con la obesidad. Se sabe que esta proteína media la señalización a través de proteínas como MC4R, para evaluar siEstas dos proteínas interactúan en los cilios primarios de las neuronas que expresan MC4R en el PVN, los investigadores bloquearon la función ADCY3 en estas células en ratones, y descubrieron que los animales aumentaron significativamente su consumo de alimentos y comenzaron a mostrar signos de obesidad.
Los investigadores concluyen que ADCY3 y MC4R deben unirse en los cilios primarios de las neuronas PVN para permitir que estas células detecten señales del núcleo arqueado que indiquen niveles altos de grasa corporal y respondan adecuadamente reduciendo el apetito. Esto sugiere que si hay mutaciones genéticasevitar que el MC4R llegue a los cilios, o si otros defectos genéticos dañan el propio cilio primario, el cerebro no tiene forma de apretar el freno de emergencia al aumentar de peso.
"Es emocionante cuánto progreso ha logrado este campo", dijo Vaisse. "En los años 90, estábamos preguntando si la obesidad es genética o no; hace una década descubrimos que la mayoría de los factores de riesgo de obesidad afectan principalmente el circuito de leptina enel cerebro; y ahora estamos a punto de comprender cómo los defectos en esta estructura subcelular específica de un subconjunto particular de neuronas hipotalámicas impulsan el aumento de peso y la obesidad ".
La investigación destaca el importante papel de los cilios en la señalización neuronal en el cerebro
El nuevo estudio plantea la posibilidad de desarrollar tratamientos que podrían mejorar el control del apetito en personas con obesidad al modificar la señalización en los cilios primarios de las neuronas que expresan MC4R. Sin embargo, el desarrollo de tratamientos aún puede estar muy lejos, advirtió Vaisse."Todavía sabemos muy poco sobre el cilio primario, y particularmente cómo está involucrado en la señalización dentro de estas neuronas en particular. Todavía no sabemos qué podríamos hacer para arreglarlo cuando está roto".
La historia también destaca una distinción intrigante entre cómo el hipotálamo controla el apetito en escalas de tiempo cortas versus largas. Como ha demostrado Zachary Knight, PhD de UCSF, las mismas neuronas hipotalámicas que reducen el apetito cuando las reservas de grasa del cuerpo están en buena forma también son responsablespara calmar tu hambre para la cena cuando comas. La imagen emergente, dice Vaisse, es que la señalización rápida en las sinapsis entre las neuronas hipotalámicas es responsable de asegurarte de que solo comas cuando tienes hambre, mientras que la señal primaria es más lentalos cilios de las mismas células controlan el equilibrio energético a largo plazo de su cuerpo entre la ingesta y el gasto de calorías.
"No creo que nadie pensara que MC4R, este receptor neurotransmisor asociado con la saciedad, podría no estar funcionando en las sinapsis, sino en los cilios", dijo Reiter. "Al estudiar enfermedades raras, descubrimos un nuevo principio biológico alqué neuronas pueden comunicarse "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Nicholas Weiler. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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