Antes de que la ciencia médica pueda bioingeniería de órganos humanos en un laboratorio para uso terapéutico, dos obstáculos restantes son garantizar la estabilidad genética, para que los órganos estén libres del riesgo de crecimiento tumoral, y producir tejidos de órganos de suficiente volumen y tamaño para un trasplante viableen la gente.
Científicos del Centro Infantil de Cincinnati para la Medicina de Células Madre y Organoides y la Universidad de la Ciudad de Yokohama YCU en Japón informan en Informes de células madre logrando ambos objetivos con un nuevo método de producción de tejidos hepáticos e intestinales humanos mediante bioingeniería.
Los investigadores utilizaron primero un proceso de múltiples pasos de manipulación genética y bioquímica que incluía los genes FGF, TGF y WNT, que transformaron células madre pluripotentes inducidas por humanos iPS en células progenitoras endodérmicas del intestino posterior PGEC positivas para CDX2.El protocolo está diseñado para imitar el desarrollo embrionario natural, y CDX2 es un marcador molecular que se encuentra en los tejidos intestinales, según Takanori Takebe, MD, investigador principal del estudio y médico de Cincinnati Children's y YCU.
Aunque las PGEC aún se encuentran en una etapa de desarrollo embrionario, ya están programadas para formar el tracto gastrointestinal GI. En este punto, sin embargo, no están específicamente en cola genéticamente para formar el estómago, el hígado o el intestino.
A continuación, los autores del estudio utilizaron series adicionales de manipulaciones genéticas y bioquímicas progresivas, indicando a las PGEC que formen organoides del intestino posterior y del hígado humanos.
"En comparación con los organoides gastrointestinales y generados por el hígado directamente a partir de células madre pluripotentes inducidas, la generación a partir de PGEC dio como resultado una formación robusta y genéticamente estable de diferentes tipos de tejidos gastrointestinales, sin causar tumores benignos llamados teratomas", dijo el primer autor Ran-Ran Zhang,PhD, investigador del Cincinnati Children's. "Nuestros datos también muestran que los organoides hepáticos cultivados a partir de PGEC y trasplantados a ratones inmunodeficientes con enfermedad hepática crecieron, funcionaron bien y previnieron la insuficiencia hepática".
Los datos del estudio indican que aproximadamente el 20 por ciento de los ratones que no recibieron trasplantes de organoides hepáticos sobrevivieron durante 30 días, en comparación con aproximadamente el 60 por ciento de los ratones que recibieron trasplantes.
Construyendo un órgano mejor
Las células madre pluripotentes inducidas iPS comienzan como células adultas, como las células maduras de la piel. Se reprograman genética y bioquímicamente para actuar como células madre embrionarias. Las células IPS tienen el potencial de convertirse en cualquier tipo de célula en el cuerpo humano. Esto haceconstituyen una herramienta de investigación indispensable para estudiar enfermedades humanas y tejidos humanos de sistemas de órganos específicos cultivados en laboratorio, como el tracto gastrointestinal.
Pero las células iPS y los tejidos de órganos que crecen directamente a partir de ellos son propensos a variaciones genéticas e inestabilidad cromosómica, lo que genera la posibilidad de formación de tumores. Este obstáculo para usar tejidos de órganos cultivados directamente a partir de células iPS para aplicaciones requiere un enfoque diferente, dijeron Takebe y su equipo.coautores.
Los organoides humanos se generaron en estudios anteriores con células progenitoras, como los progenitores del endodermo del intestino posterior generados en este estudio. Los datos de la investigación indican que las células progenitoras son más estables genéticamente que las células iPS. Pero los estudios anteriores que incluyeron organoides modificados mediante bioingeniería a partir de células progenitorasel uso de subproductos animales reactivos y otras sustancias. Esto hace que los organoides resultantes no sean seguros para uso terapéutico en personas, según los investigadores.
En este estudio, los investigadores evitan el uso de subproductos animales durante todo el proceso de bioingeniería. Esto incluye la programación inicial de las células iPS y luego su posterior puesta en cola para convertirse en células del endodermo del intestino posterior.
La importancia del tamaño
Las tecnologías de bioingeniería actuales pueden hacer crecer de manera segura tejidos hepáticos humanos para modelar y estudiar la progresión de enfermedades específicas, como la enfermedad del hígado graso, y probar medicamentos que puedan tratarlas. Pero para los organoides hepáticos generados en laboratorio y otros organoides gastrointestinalesAl igual que el intestino, la viabilidad terapéutica en los pacientes requiere que el tejido sea altamente reproducible y capaz de crecer lo suficiente. También deben funcionar lo suficientemente bien para tratar o curar afecciones médicas.
La cantidad de tejidos organoides hepáticos derivados de PEGC en el estudio actual fue suficiente para el trasplante de ratón. También demostraron la capacidad de producir células hepáticas altamente funcionales que permitieron a los mini hígados filtrar las toxinas del cuerpo, la función principal del órgano.Esto se demuestra en parte por la tasa de supervivencia significativamente mejorada de los ratones de laboratorio trasplantados con los organoides hepáticos.
Los organoides derivados de PGEC también demostraron un gran potencial de expansión y elongación. En las placas de cultivo celular de laboratorio, las PEGC sin alimentador generadas por los investigadores multiplicaron su número por 1021 después de volver a sembrarse 20 veces, lo que demuestra su potencial de producción en masa.
Después de este estudio, los investigadores continúan perfeccionando el proceso de bioingeniería, con énfasis en los organoides hepáticos. En colaboración con los Centros Nacionales para la Salud y el Desarrollo Infantil de Japón, el equipo de investigación se está preparando para un ensayo clínico para trasplantar un hígado modificado por bioingeniería en un paciente, Takebedijo.
El apoyo financiero para el estudio proviene en parte de la Agencia Japonesa para la Investigación y el Desarrollo Médico, el PRESTO de la Agencia Japonesa de Ciencia y Tecnología y el Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología de Japón 24106510 y 24689052,21249071, 25253079. Takebe es un investigador de Robertson de la Fundación de células madre de Nueva York.
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Materiales proporcionado por Centro médico del Hospital Infantil de Cincinnati . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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