Un equipo del Centro Nacional de Investigación del Cáncer CNIO ha determinado por primera vez la estructura de alta resolución de un complejo R2TP involucrado en procesos clave para la supervivencia celular y en enfermedades como el cáncer. Este logro se ha logradoposible mediante el uso de microscopía crioelectrónica de alta resolución, una técnica llevada al CNIO gracias a Óscar Llorca, director del Programa de Biología Estructural y autor principal del artículo publicado en Comunicaciones de la naturaleza .
En 2017, el Premio Nobel de Química fue otorgado a tres científicos Jacques Dubochet, Joachim Frank y Richard Henderson por su trabajo en el desarrollo de la microscopía crioelectrónica. Esta técnica puede capturar imágenes de moléculas individuales, que se utilizanpara determinar su estructura y determinar los procesos biológicos en detalle atómico.
Óscar Llorca y su equipo han utilizado esta técnica para aprender sobre la estructura y el funcionamiento de un sistema complejo llamado R2TP, que está involucrado en varios procesos clave para la supervivencia celular, como la activación de las quinasas mTOR, ATR y ATM, proteínas queson el objetivo de varios medicamentos contra el cáncer que se están desarrollando actualmente.
Este trabajo es el resultado de un proyecto de colaboración con el grupo de investigación dirigido por el profesor Laurence H. Pearl en la Universidad de Sussex en el Reino Unido, y también ha involucrado al Centro CSIC para la Investigación Biológica CIB, CIC bioGUNE y el Laboratorio deBiología Molecular en Cambridge, Reino Unido.
'Maquinaria de montaje' compleja y versátil
mTOR, ATR y otras quinasas relacionadas no funcionan de forma aislada sino que interactúan y forman complejos con otras proteínas, que son esenciales para su funcionamiento normal. El ensamblaje de estas estructuras con múltiples componentes no tiene lugar espontáneamente en las células.El sistema R2TP y la chaperona HSP90 son cruciales para el ensamblaje y la activación de mTOR y otras quinasas relacionadas, pero la forma en que esto sucede en las células sigue siendo un misterio ". Si entendemos esta vía de ensamblaje, explica el investigador, estaremoscapaz de identificar nuevas formas de dirigir la actividad de estas quinasas ".
Gracias a la microscopía crioelectrónica, "hemos podido visualizar, por primera vez, la estructura de alta resolución del sistema R2TP humano", afirma Llorca. Lo que más sorprendió a los investigadores es la complejidad inesperada del ser humanoSistema R2TP, en comparación con sus homólogos de levadura. Las imágenes del microscopio muestran que R2TP es una gran plataforma capaz de poner HSP90 en contacto con las quinasas en las que HSP90 debe actuar. Cuando se ve bajo el microscopio, R2TP parece una medusa con tres muy flexibles 'tentáculos 'compuestos de proteína RPAP3. Las quinasas de la familia mTOR son reclutadas en la base de la' cabeza 'de esta medusa, mientras que HSP90 es enganchado por los tentáculos y llevado a las quinasas, gracias a su flexibilidad.
"Esta primera observación del sistema R2TP humano nos ha permitido comprender su estructura y mecanismos de funcionamiento, que antes se desconocían. Nuestros próximos pasos serán estudiar los detalles de cómo R2TP y HSP90 pueden ensamblar los complejos formados porLas quinasas de la familia mTOR, para encontrar formas de interferir con estos procesos ", concluye Llorca." El sistema R2TP también está involucrado en la activación de otras moléculas esenciales para la célula y en el desarrollo de cáncer, como la ARN polimerasa, telomerasa o el sistema de 'empalme', áreas que pretendemos explorar en el futuro "
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Materiales proporcionado por Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas CNIO . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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