Al estudiar una enfermedad hepática rara llamada síndrome de Alagille, los científicos de Cincinnati Children's y la Universidad de California en San Francisco UCSF descubrieron el mecanismo detrás de una forma inusual de regeneración de tejidos que algún día podría reducir la necesidad de costosos y difíciles de tratar.obtener trasplantes de órganos.
Los hallazgos del equipo, publicados en la revista Naturaleza , demuestre que cuando una enfermedad o lesión causa una escasez en un tipo crítico de células hepáticas, el órgano puede indicar a otro tipo de células hepáticas que cambien las identidades para proporcionar suministros de reemplazo.
Este descubrimiento se realizó en ratones, pero en los próximos años puede conducir a un tratamiento viable para la enfermedad humana. Si los estudios de seguimiento en curso tienen éxito, el mundo médico puede obtener un método alternativo para reparar el daño tisular que no requiere la manipulación de células madrepara cultivar órganos desde cero en una placa de laboratorio.
"Hemos sabido durante mucho tiempo que el hígado tiene más capacidad de regeneración que otros órganos. Solo recientemente hemos tenido las herramientas para estudiar esta capacidad en profundidad. Ahora tenemos una comprensión de alto nivel", dice Stacey Huppert,PhD, biólogo del desarrollo en la División de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición de Cincinnati Children's, y uno de los dos coautores principales del artículo.
"Nuestro estudio muestra que la forma y la función de los hepatocitos, el tipo de célula que proporciona la mayoría de las funciones del hígado, son notablemente flexibles. Esta flexibilidad brinda la oportunidad de terapia para un gran grupo de enfermedades hepáticas", dice Holger Willenbring, MD, PhD, el otro coautor principal del estudio y miembro del Departamento de Cirugía, el Centro Eli y Edythe Broad de Medicina de Regeneración e Investigación de Células Madre, y el Centro del Hígado en UCSF.
¿Qué es el síndrome de Alagille?
El síndrome de Alagille ALGS es un trastorno genético hereditario raro debido a deficiencias en la vía de Notch, que desempeña un papel importante en el desarrollo celular. ALGS es mejor conocido por interrumpir el sistema de fontanería del hígado, que consiste en tubos llamados conductos biliares quedistribuir la bilis producida en el hígado al intestino. El trastorno ocurre en aproximadamente 1 de cada 30,000 personas, y en la mayoría de los casos, los problemas causados por la afección surgen durante la infancia o la primera infancia.
El alcance de la afección puede variar desde tener muy pocos o muy estrechos conductos biliares hasta perder todos los conductos biliares en el hígado. Como resultado, la bilis que normalmente ayuda al cuerpo a digerir la grasa y eliminar las toxinas se acumula dentro del hígado dondecausa daños severos. En muchos pacientes con ALGS, la función del conducto biliar se puede controlar y mantener. Sin embargo, hasta el 50 por ciento de los pacientes eventualmente necesitan un trasplante de hígado, a menudo durante la infancia.
Un método más rápido de auto reparación
Todos los días, el hígado recibe una paliza mientras procesa todo, desde medicamentos hasta el consumo de alcohol. Todos estos "insultos" han llevado al hígado a desarrollar una capacidad de curación rápida que no depende de las células madre, dicen los coautores.
"Además de hacer más de sí mismos, las células hepáticas pueden cambiar su identidad para producir un tipo de célula hepática que se pierde o, en el caso de ALGS graves, nunca se forma", dice Willenbring.
"Investigaciones anteriores han detectado la reprogramación adaptativa en otros órganos, pero generalmente involucra solo unas pocas células a la vez. Nuestro estudio muestra que las células cambian su identidad a un ritmo masivo en el hígado", dice Huppert.
Descubrir este fenómeno y aprender cómo funciona llevó casi cinco años. El equipo incluyó a los coautores Johanna Schaub y Simone Kurial de UCSF y Kari Huppert de Cincinnati Children's.
Los investigadores generaron ratones que carecen de colangiocitos, el tipo de célula hepática que forma los conductos biliares. Al igual que los pacientes con ALGS grave, estos ratones desarrollaron rápidamente signos de daño hepático. Sin embargo, con el tiempo los síntomas de los ratones mejoraron porque los hepatocitos se convirtieron en colangiocitos y se formaronconductos biliares completamente funcionales.
En julio de 2017, otro estudio publicado en Naturaleza informó que los colangiocitos pueden convertirse en hepatocitos si su capacidad de regeneración se ve afectada. Vistos juntos, los dos estudios sugieren que el cambio de identidad celular es el principal mecanismo de respaldo para la reparación del hígado.
El nuevo estudio muestra además que la vía Notch, que es esencial para formar los conductos biliares pero defectuosa en pacientes con ALGS, puede reemplazarse por otra vía. Este proceso se regula en el hígado lesionado mediante la transformación del factor de crecimiento beta TGF?, una proteína que controla el crecimiento celular. Este descubrimiento es un paso vital en la identificación de objetivos para las terapias que podrían controlar este proceso.
próximos pasos
Ahora el equipo de investigación está trabajando para determinar el conjunto preciso de proteínas, llamadas factores de transcripción, que trabajan juntas para llevar a cabo el proceso de cambio de identidad.
"El uso de factores de transcripción para hacer los conductos biliares de los hepatocitos tiene potencial como una terapia segura y efectiva", dice Willenbring. "Con nuestro hallazgo de que un sistema biliar completo puede ser 'adaptado' en el hígado del ratón, me alienta que esto eventualmentetrabajará en pacientes "
Además de desarrollar una terapia para ALGS, el equipo espera determinar si el cambio de células hepáticas puede beneficiar a otros tipos de enfermedad hepática.
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Materiales proporcionado por Centro médico del Hospital de Niños de Cincinnati . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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