La AML no es una enfermedad única. Es un grupo de leucemias que se desarrollan en la médula ósea a partir de progenitores de células sanguíneas especializadas, las llamadas células mieloides. Estas células aberrantes, que crecen y se dividen rápidamente, apiñan la médula ósea y el torrente sanguíneo,que puede ser fatal en semanas o meses si la enfermedad no se trata. Las células mieloides de varios tipos y etapas pueden volverse cancerosas y causar AML, lo que hace que la afección sea muy heterogénea y difícil de tratar. Por lo tanto, encontrar objetivos farmacológicos que afectan tantas formasde AML como sea posible es un objetivo principal para los investigadores.
Las mutaciones en el gen MLL leucemia de linaje mixto son de interés, ya que son frecuentes en la AML. Son causadas por reordenamientos de grandes fragmentos de ADN, llamadas translocaciones cromosómicas, que pueden conducir a la fusión de dos de otra manera.genes separados; en el caso del gen MLL, se encontraron fusiones con más de 75 genes asociados diferentes. Por encima de eso, se sabía que las proteínas de fusión MLL actúan en el contexto de grandes complejos proteicos, que necesitan proteínas "efectoras" específicas paraejercen su función oncogénica, objetivos ideales para una terapia precisa. Sin embargo, no estaba claro si tales efectores críticos son comunes para todas las proteínas de fusión MLL.
Los grupos de investigación de Florian Grebien del Instituto Ludwig Boltzmann para la Investigación del Cáncer, Giulio Superti-Furga, Director Científico del Centro de Investigación CeMM de Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Austria, y Johannes Zuber, del Instituto de Patología Molecular,abordaron esa pregunta en su último estudio: pudieron identificar mecanismos moleculares comunes y conservados que impulsan la oncogénesis en el contexto de la gran cantidad de diferentes proteínas de fusión MLL al caracterizar las redes de interacción proteína-proteína de proteínas de fusión MLL distantes.los resultados ahora se publicaron en Comunicaciones de la naturaleza .
Los científicos, con la estudiante de doctorado CeMM, Anna Skucha, como primera autora del estudio, caracterizaron los complejos de proteínas completos en torno a siete proteínas de fusión MLL diferentes en detalle, lo que reveló 128 compañeros de interacción conservados de fusiones MLL. En experimentos funcionales adicionales, que fueronllevado a cabo en colaboración con el IMP Vienna y la Universidad Médica de Viena, identificaron la SETD2 de la metiltransferasa como un efector crítico de las proteínas de fusión MLL. Mediante técnicas genómicas, incluida la edición del genoma CRISPR / Cas9, los investigadores descubrieron que la pérdida de SETD2 causaba la inducción de ADN-daño y finalmente la muerte celular en las células cancerosas. Además, la pérdida de SETD2 aumentó el efecto letal de Pinometostat, un fármaco que se encuentra actualmente en desarrollo clínico para el tratamiento de pacientes con leucemia con fusiones de MLL. Estos experimentos podrían allanar el camino para una terapia más efectiva enel futuro usando una combinación de compuestos.
"Estos datos resaltan la relevancia de la detección combinada proteómica-genómica celular para identificar efectores críticos de genes involucrados en el desarrollo de leucemia mieloide aguda", explica Florian Grebien, uno de los principales autores del estudio. "Nuestros resultados establecen una novelapapel de SETD2 en el mantenimiento de la integridad genómica durante el inicio y la progresión de la AML reordenada por MLL y contribuir a una mayor clarificación de los mecanismos moleculares que impulsan la leucemogénesis dependiente de la fusión MLL ".
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Materiales proporcionados por Centro de Investigación CeMM para Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Austria . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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