Los medicamentos antivirales más nuevos podrían aprovechar un compuesto hecho no por humanos, sino dentro de ellos. Un equipo de investigadores ha identificado el modo de acción de la viperina, una enzima natural en humanos y otros mamíferos que se sabe que tiene efectos antiviralesen una amplia variedad de virus, incluidos el Nilo Occidental, la hepatitis C, la rabia y el VIH.
La enzima facilita una reacción que produce la molécula ddhCTP, que evita que los virus copien su material genético y, por lo tanto, se multipliquen. Este descubrimiento podría permitir a los investigadores desarrollar un fármaco que induzca al cuerpo humano a producir esta molécula y podría actuar como un amplioanti-espectro para una variedad de virus. Un artículo que describe el estudio aparece en línea el 20 de junio en la revista Naturaleza .
"Sabíamos que la viperina tenía amplios efectos antivirales a través de algún tipo de actividad enzimática, pero otros antivirales usan un método diferente para detener los virus", dijo Craig Cameron, profesor y titular de la Cátedra Eberly en Bioquímica y Biología Molecular en Penn State y unautor del estudio. "Nuestros colaboradores en el Colegio de Medicina Albert Einstein, liderados por los autores principales Tyler Grove y Steven Almo, revelaron que la viperina cataliza una reacción importante que resulta en la creación de una molécula llamada ddhCTP. Nuestro equipo en Penn State entoncesmostró los efectos de ddhCTP en la capacidad de un virus para replicar su material genético. Sorprendentemente, la molécula actúa de manera similar a las drogas que se desarrollaron para tratar virus como el VIH y la hepatitis C. Con una mejor comprensión de cómo la viperina evita que los virus se repliquen,esperamos poder diseñar mejores antivirales "
Un virus generalmente coopta los bloques de construcción genéticos del huésped para copiar su propio material genético, incorporando moléculas llamadas nucleótidos en nuevas cadenas de ARN. La molécula ddhCTP imita estos bloques de construcción de nucleótidos y se incorpora al genoma del virus. Una vez incorporado en unnueva cadena del ARN del virus, estos "análogos de nucleótidos" evitan que una enzima llamada ARN polimerasa agregue más nucleótidos a la cadena, evitando así que el virus haga nuevas copias de su material genético.
"Hace mucho tiempo, el paradigma era que para matar un virus, había que matar la célula infectada", dijo Cameron. "Tal paradigma no sirve de nada cuando el virus infecta un tipo de célula esencial con capacidad limitada de reposiciónEl desarrollo de análogos de nucleótidos que funcionan sin matar realmente la célula infectada cambió todo ".
La mayoría de los análogos de nucleótidos en el mercado son de origen humano, pero a menudo hay complicaciones con el uso de estos fármacos sintéticos. Debido a que muchas proteínas y enzimas de la célula usan los nucleótidos, existen numerosas oportunidades para que los análogos interfieran con la función celular normal.
"El principal obstáculo para desarrollar nucleótidos antivirales terapéuticamente útiles son los objetivos no deseados", dijo Jamie Arnold, profesor asociado de investigación de bioquímica y biología molecular en Penn State y autor del artículo. "Por ejemplo, hace unos años descubrimos queun análogo de nucleótidos en desarrollo para el tratamiento de la hepatitis C podría interferir con la producción de ARN en las mitocondrias, orgánulos subcelulares importantes para la producción de energía en las propias células del paciente. Eso significa que las personas con disfunción mitocondrial están predispuestas a cualquier efecto negativo de esta interferencia no intencionada ".
Sin embargo, la molécula ddhCTP no parece tener ningún objetivo no deseado. El equipo de investigación sospecha que el origen natural del compuesto dentro del cuerpo humano requiere que no sea tóxico.
"A diferencia de muchos de nuestros medicamentos actuales, ddhCTP está codificado por las células de los humanos y otros mamíferos", dijo Cameron. "Hemos estado sintetizando análogos de nucleótidos durante años, pero aquí vemos que la naturaleza nos golpeó y creó unanálogo de nucleótidos que puede tratar con un virus en las células vivas y no exhibe ninguna toxicidad hasta la fecha. Si hay algo por ahí que funcione, la naturaleza probablemente lo haya pensado primero. Solo tenemos que encontrarlo ".
Para verificar la efectividad de ddhCTP, el equipo de investigación demostró que la molécula inhibía las ARN polimerasas del virus del dengue, el virus del Nilo Occidental y el virus del Zika, que se encuentran en un grupo de virus llamados flavivirus. Luego investigaron si la molécula detuvo la replicacióndel virus Zika en células vivas.
"La molécula inhibió directamente la replicación de tres cepas diferentes del virus del Zika", dijo Joyce Jose, profesora asistente de bioquímica y biología molecular en Penn State y autora del artículo. "Fue igualmente efectiva contra la cepa original de 1947 comofue contra dos cepas del reciente brote de 2016. Esto es particularmente emocionante porque no hay tratamientos conocidos para el Zika. Este estudio destaca una nueva vía de investigación en compuestos naturales como ddhCTP que podrían usarse en futuros tratamientos ".
Juntos, estos resultados demuestran efectos antivirales prometedores de ddhCTP en una variedad de flavivirus. Sin embargo, las ARN polimerasas de rinovirus y poliovirus humanos, que están en un grupo llamado picornavirus, no eran sensibles a la molécula. Los investigadores planean investigar ellas estructuras de polimerasa de estos virus para comprender mejor por qué los flavivirus son sensibles al ddhCTP, mientras que los picornavirus probados en este estudio no lo son. Esta investigación también puede ofrecer información sobre cómo los flavivirus pueden desarrollar resistencia a la molécula.
"El desarrollo de resistencia a un agente antiviral siempre es un problema", dijo Cameron, "Tener una idea de cómo ocurre la resistencia, o ser capaz de evitar que ocurra, será crítico si esto se va a utilizar comoterapia de espectro "
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Materiales proporcionado por Estado Penn . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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