La investigación en ratones muestra que una estrategia farmacológica puede aliviar múltiples deficiencias celulares y de comportamiento en un modelo de ratón con síndrome de X frágil FXS, la forma hereditaria más común de discapacidad intelectual y una causa importante de un solo gen de los trastornos del espectro autista.
Los resultados están programados para su publicación en Neuropsicofarmacología , y se presentan en la Conferencia Internacional Fragile X de NFXF en Cincinnati.
Cuando el compuesto GSK6A se administró a ratones que carecían del gen Fmr1, un modelo animal establecido del síndrome X frágil, alivió los comportamientos sintomáticos, como las interacciones sociales deterioradas y la toma de decisiones inflexibles, que pueden ser mostradas por humanos con síndrome X frágil.
Los resultados indican que el tratamiento con GSK6A o un compuesto similar podría ser una estrategia viable para abordar los problemas cognitivos y de comportamiento en el síndrome de X frágil; esto debería ser probado directamente en ensayos clínicos. GSK6A inhibe una forma particular de una enzima de señalización celular: la forma p110β de PI3 fosfoinositida-3 quinasa. Un inhibidor de p110β estrechamente relacionado ya se encuentra en ensayos clínicos para el cáncer.
"Nuestros resultados sugieren que los inhibidores de p110β pueden reutilizarse para el síndrome X frágil, y tienen implicaciones para otros subtipos de trastornos del espectro autista que se caracterizan por alteraciones similares de esta vía", dice Gary Bassell, PhD, profesor y presidente de la célulabiología en la Facultad de Medicina de la Universidad Emory.
El documento representa una colaboración entre tres laboratorios: dos en Emory liderados por Bassell y Shannon Gourley, PhD Gourley tiene su base en el Centro Nacional de Investigación de Primates de Yerkes, y uno en Cincinnati Children's, dirigido por Christina Gross, PhD.
"En este momento, no hay tratamientos probados eficientes disponibles para el síndrome de X frágil que estén dirigidos al mecanismo de la enfermedad", dice Gross. "Creemos que p110β es un objetivo apropiado porque está directamente regulado por FMRP, y está sobreactivado entanto modelos de ratones como líneas celulares de pacientes "
Mientras los investigadores discuten los ensayos clínicos de los inhibidores de p110β en el síndrome X frágil, dicen que se necesitan estudios a largo plazo en animales para garantizar que no aparezcan efectos secundarios indeseables.
El síndrome X frágil afecta a alrededor de 1 de cada 3000 hombres y 1 de cada 6000 mujeres, con las mujeres a menudo con síntomas más leves. Los niños afectados muestran discapacidad intelectual y retraso de hitos como el habla. El síndrome X frágil con frecuencia incluye características similares al autismo, como la discapacidadhabilidades sociales, aversión a la mirada / ansiedad social, hiperactividad y comportamientos repetitivos.
El síndrome de X frágil es causado por el silenciamiento de un solo gen, FMR1, que impide la producción de una proteína de unión a ARN, FMRP. FMRP controla la producción de varias proteínas en las sinapsis, los sitios de comunicación entre las neuronas.
Los estudios con ratones descritos en el documento actual cubren el tratamiento a corto plazo una o dos inyecciones. En un experimento en el que los ratones fueron tratados durante 10 días, normalizó las densidades de las espinas dendríticas en el hipocampo, estructuras sinápticas que son sobreabundantesen ausencia de FMRP en el modelo de ratón y en humanos con FXS.
La becaria posdoctoral Anwesha Banerjee, PhD, realizó experimentos en el laboratorio de Bassell. Otros colaboradores incluyen a la becaria posdoctoral Durgesh Tiwari, PhD, la estudiante graduada Angela White en Cincinnati Children's y Eric Klann, PhD en la Universidad de Nueva York.
Aquí se describe la prueba de flexibilidad cognitiva en ratones en el laboratorio de Gourley, en la que los ratones se adaptan a los incentivos cambiados para obtener alimentos. Otro ejemplo de los efectos de GSK6A en el comportamiento del ratón se ve en una prueba de interacción social.Al pasar tiempo en una cámara con un ratón desconocido o en otra cámara con un objeto, los ratones normales preferirán un compañero vivo. Los ratones que carecen de FMRP no muestran preferencia, pero tratarlos con GSK6A una hora antes de la prueba aumenta su preferencia social.embota las preferencias sociales en ratones normales.
"Es probable que la PI3 quinasa, en sus diversas formas, deba mantenerse en un estrecho equilibrio en la sinapsis", dice Bassell. "Demasiado o muy poco puede llevar las cosas a una zona subóptima, especialmente para complejoscomportamientos. Creemos que apuntar al exceso de p110β en FXS puede restaurar la señalización entre defectos aguas arriba y aguas abajo vinculados a la ausencia de FMRP ".
Si bien la PI3 quinasa es una enzima celular importante, Bassell enfatiza que p110β es solo una de sus cuatro formas. Los investigadores mostraron que GSK6A es selectivo solo para p110β, lo que indica que es menos probable que sea tóxico; más investigación de toxicidad potenciales necesario.
El documento también incluye pruebas sobre otras medidas bioquímicas, como la regulación de la síntesis de proteínas en los cortes de tejido cerebral, la susceptibilidad a las convulsiones provocadas por el sonido y comportamientos como el aseo y la anidación.
Con respecto a los ensayos clínicos, la comunidad X frágil se ha decepcionado antes. Según estudios alentadores en modelos de ratones, los medicamentos dirigidos a los receptores de glutamato mGluR5 se probaron en adolescentes y adultos. Los medicamentos mGluR5 no mostraron beneficios claros; la reciente reevaluación sugierela elección de las medidas de resultado, las edades de los participantes del estudio y la tolerancia a los medicamentos pueden haber jugado un papel.
"No podemos usar las pruebas de comportamiento del ratón solo para comprender los efectos de un medicamento", dice Bassell. "Es fundamental tener fenotipos moleculares, celulares y neurofisiológicos, lo que nosotros y otros hacemos". Agrega que los modelos que incorporan neuronas humanas,derivado de células madre pluripotentes inducidas, podría ser complementario.
GlaxoSmithKline proporcionó el compuesto GSK6A utilizado en el estudio. Esta investigación fue apoyada por el Instituto Nacional de Salud Mental R21MH103748, el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver U54HD082013, Oficina de Programas de Infraestructura de Investigación Primatecentros: P51OD011132, la Brain & Behavior Research Foundation, la Cincinnati Children's Research Foundation y Children's Healthcare of Atlanta.
Gross y Bassell han solicitado una patente provisional basada en esta tecnología y, por lo tanto, podrían beneficiarse de su comercialización.
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Materiales proporcionados por Ciencias de la salud de Emory . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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