Hay un obstáculo en el movimiento de una proteína que transmite el virus de la gripe. Los investigadores de la Universidad de Rice y el Colegio de Medicina Baylor creen que este mecanismo puede ser un objetivo útil para evitar que el virus infecte las células.
En un papel en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias , el equipo de Rice-Baylor dirigido por el biofísico José Onuchic y los bioquímicos Jianpeng Ma y Qinghua Wang profundiza en un complejo de glicoproteínas que comenzó a definir en un artículo de 2014.
Esa proteína, la hemaglutinina, se encuentra en la superficie de los virus de la gripe y los ayuda a unirse y transportarse a través de las membranas protectoras de las células objetivo.
El documento comienza a definir el mecanismo que permite que la proteína se despliegue y se pliegue en un instante, cambiando su forma para exponer un péptido que une el virus a una célula y comienza la infección. Los investigadores creen que las drogas terapéuticas pueden usar este mecanismo para cerrarel virus bajó
"Esta proteína comienza en un estado plegado y pasa por una transformación global, replegándose en un estado completamente diferente", dijo Onuchic, codirector del Centro de Física Biológica Teórica CTBP de Rice. "Pero hay una pequeña parte en elcentro que la evolución ha conservado "
Ese único residuo de aminoácido conservado es el enganche que hace que la proteína se detenga en el proceso de replegamiento. Permite que un péptido de fusión enterrado en el interior se una a la célula objetivo y comience a infectarlo. Sin la pausa, el replegamiento sería demasiado rápidopara que tenga lugar la unión
El autor principal y el investigador postdoctoral de Rice, Xingcheng Lin, modelaron esa parte de la proteína, el bucle B del dominio HA2. HA2 se encuentra debajo de otro dominio, un límite conocido como HA1 que muta para escapar de las defensas pasadas. Lin explicó que HA1 es unobjetivo común para los medicamentos contra la gripe porque el dominio de tapa expuesto es más accesible que el dominio HA2 protegido.
El problema es que HA1 muta constantemente para resistir las drogas, dijo. Eso influye en la eficacia de las vacunas contra la gripe cada año. Lin y Onuchic dijeron que HA2 presenta un mejor objetivo para las drogas porque el mecanismo está altamente conservado por la evolución.
"Si un medicamento se dirige a HA2, el dominio no puede escapar haciendo mutaciones porque las mutaciones en sí mismas lo harían no funcional", dijo Lin. "Ese tipo de medicamento podría convertirse en una vacuna universal".
HA2 es una estructura trimérica que, cuando se activa por condiciones ácidas en el ambiente cerca de una celda objetivo, se transforma de un bucle aleatorio a una bobina enrollada. Incluso con la pausa, se despliega y se pliega en una fracción de segundo, lejosdemasiado rápido para que lo vean los microscopios. Pero una simulación por computadora del proceso puede ralentizarse.
Esa es una especialidad del CTBP, que utiliza programas que analizan el panorama energético de las proteínas para predecir cómo se plegarán. Onuchic y sus colegas son pioneros en la teoría de que las proteínas plegables siguen un proceso ordenado y "canalizado" quedepende de la energía intrínseca de cada átomo en la cadena, cada uno de los cuales busca constantemente su estado de energía más bajo. Si se pueden identificar todas las "cuentas" atómicas, es posible simular el complejo proceso de plegado.
Los investigadores de Rice a menudo usan modelos de proteínas de grano grueso, un subconjunto de átomos que representan el todo, para predecir cómo se plegarán. El nuevo estudio fue mucho más ambicioso y se propuso predecir el desarrollo y el replegamiento complejos al usar nosolo cada átomo en la cadena, pero también cada átomo en su entorno líquido, dijo Onuchic.
Lin modeló 40 microsegundos millonésimas de segundo de la transición del dominio HA2 que representa todo el proceso, que tarda 1,4 milisegundos milésimas de segundo en completarse. Incluso ese proceso acortado tardó dos años de tiempo de computadora en entregar resultados,él dijo.
"El dominio simulado es de aproximadamente 3.000 átomos, pero cuando se tiene en cuenta el medio ambiente, incluida el agua, la simulación total incorpora alrededor de 100.000 átomos", dijo Onuchic. "Sigue siendo una simulación enorme que requiere tecnología de puntatécnicas "
Las teorías anteriores basadas en imágenes cristalográficas de las proteínas de antes y después plantearon la idea de un dominio cargado por resorte que parecía unirse a la célula objetivo después de la eliminación de la tapa. Onuchic dijo que el modelo completo de HA2 admite un mecanismo diferente.
"Descubrimos que hay un montón de energía que hace que el estado final de HA2 sea mucho más estable que el estado inicial", dijo. "Pero con el mecanismo accionado por resorte, la mayor parte de la energía ya se desperdiciaría en ese momentoforma la bobina enrollada y une las células y las membranas virales. No dejaría ninguna energía para unir las membranas.
"Por eso decidimos hacer un cálculo completo del sistema: todos los átomos de la proteína y toda el agua", dijo Onuchic. "Fue un esfuerzo gigantesco".
El residuo hidrofílico conservado que atrae el agua, conocido como Thr59, es de particular interés para los investigadores no solo por la forma en que interrumpe el plegamiento y permite que el virus ataque, sino también porque tiene un gemelo.
"En el árbol evolutivo completo, estos virus se dividen en dos grupos, y la diferencia parece ser este residuo", dijo Onuchic. "Se separaron hace 1.500 años y de alguna manera, después de esta separación, están completamente conservados."No he podido cambiar ese residuo sin importar qué, y creemos que hace que este residuo sea importante".
La investigación actual se centró en el grupo que incorpora Thr59 y causa la cepa H3N2 responsable de la gripe de Hong Kong, dijo Lin. El otro residuo, Met59, aparece en la cepa H1N1 que causó la gripe española.
"Todavía tenemos un largo camino por recorrer para comprender toda la proteína", dijo. "Aquí, solo estudiamos un dominio de una proteína, y hay varios otros que son muy importantes para su función".
"Pero lo que Xingcheng ya ha hecho es un tour de force computacional", agregó Onuchic. "Mostró cómo este residuo particular rompe la simetría helicoidal del dominio y lo hace lo suficientemente inestable como para darle tiempo al péptido para agarrar las membranas".
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Materiales proporcionado por Universidad de Rice . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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